Uso de nifurtimox para el tratamiento de giardiasis.

Uso de nifurtimox para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades causadas porgiardias

Uso de nifurtimox para el tratamiento de giardiasis La presente invención se refiere al uso de nifurtimox para el tratamiento de giardiasis, en particular en perros y gatos.

La actividad de compuestos nitroheterocíclicos contra enfermedades por protozoos es conocida (1) .

Los protozoos incluyen organismos mononucleares cuya estructura básica es una célula eucariota. En la sistemática estricta existen sin embargo grandes diferencias en el modo de vida, la morfología y el metabolismo bioquímico de los diferentes filos, clases, géneros y especies. Por ello, las sustancias químicas, dependiendo de su punto de ataque y su mecanismo de acción, no actúan, generalmente, de forma similar contra todos los protozoos, sino sólo contra grupos especiales de protozoos (2, 3, 4) .

Hasta la fecha sólo se ha descrito la actividad del nifurtimox contra especies de protozoos del género Tripanosoma, por ejemplo Tr y panosoma brucei y Tr y panosoma cruzi (5) . Los tripanosomas poseen un flagelo, que surge del cuerpo basal ("cinetosoma") y que conforma junto con el cuerpo base una membrana ondulante. Los parásitos con este tipo básico morfológico pertenecen al orden de los cinetoplástidos en la sistemática de protozoos. Los tripanosomas se reproducen principalmente en el plasma sanguíneo y se transmiten por artrópodos chupadores de sangre. Estos organismos patógenos causan la enfermedad de Chagas ("tripanosomiasis") en los seres humanos. El nifurtimox es actualmente casi el único compuesto que actúa contra este organismo patógeno. Esta actividad se basa probablemente en la inhibición de la tripanotión reductasa, una enzima especial de los tripanosomas. Esta enzima está ausente en otros protozoos patógenos.

En una solicitud de patente en trámite paralelo, describimos la actividad del nifurtimox contra los tricomonádidos.

Respecto a la giardiasis, se trata de una enfermedad infecciosa causada por parásitos unicelulares flagelados del género Giardia. Este género pertenece al orden de los diplomonádidos. Un representante importante es Giardia lamblia (sin. Giardia intestinalis, Giardia duodenalis) . En el mundo hasta un 50 % de muestras tomadas a perros y gatos dan positivas, en Centroeuropa del 2 al 7 %. Una infección causa, en particular en los animales muy jóvenes de hasta medio año de vida, diarreas prolongadas, y es la causante de deposiciones parcialmente sanguinolientas debidas a la inflamación del duodeno y el yeyuno. Las enfermedades crónicas pueden provocar retrasos prolongados en el crecimiento (6) .

Se han descrito más de 7 genotipos (A-G) para aislados de giardias. Para los seres humanos son infecciosos los genotipos A + B, que a su vez también pueden estar presentes en gatos, perros, castores, ovejas, terneros, caballos,

cerdos y monos. Por ello, la enfermedad se considera como una "zoonosis": Los seres humanos pueden contagiarse por agua potable contaminada con cisteína procedente de perros y gatos. Las infecciones por giardias se incluyen mundialmente entre las causantes más frecuentes de los denominados "brotes epidémicos de transmisión hídrica" en los seres humanos (7) .

La infección tiene lugar la mayor parte de las veces por vía oral, por agua potable contaminada o por heces infecciosas, en forma de quiste. En el intestino salen del quiste los denominados trofozoitos. Un trofozoito mide 1117 x 7-11 !m, tiene dos núcleos y 8 flagelos. A diferencia de otros grupos de parásitos flagelados, los trofozoitos de giardias no penetran intracelularmente en epitelios. Los trofozoitos disponen de una ventosa y usando la misma se anclan en el lumen intestinal de seres humanos, monos, cerdos, perros y gatos, en su lado exterior. Allí se reproducen mediante fisión binaria. Un ataque masivo bloquea y modifica la superficie absorbente del intestino y

causa diarreas parcialmente sanguinolientas. En el intestino ciego se forman de nuevo quistes, que con una prepatencia de 5 a 16 días después de la primera infección se excretan de nuevo a través de los excrementos. Los quistes pueden excretarse durante un periodo de 4 a 5 semanas y se mantienen infecciosos durante varias semanas (8, 9) .

Morfológica y bioquímicamente existen grandes diferencias respecto al orden de los cinetoplástidos: los 45 diplomonádidos poseen 8 flagelos y dos núcleos, pero no tienen ni mitocondrias ni complejo de Golgi y dentro de su desarrollo no se conoce ningún estadio intracelular. A diferencia de los tripanosomas, las proteínas de superficie de las giardias no poseen ancla GPI (10) .

Para perros y gatos se recomienda actualmente una terapia con metronidazol (Clont®, Flagyl®, Elyzol®) con una dosis de 12, 5-22 mg/kg de peso corporal, 2 veces al día durante 5 días. (11) . El metronidazol y otros 5

nitroimidazoles se activan mediante la enzima piruvato-ferredoxin-oxidorreductasa, formando radicales nitro libres que después atacan al metabolismo de ADN del parásito. Por ello, son también adecuados para la terapia contra la giardiasis en perros los iprinidazoles (Ipropan®, 126 mg/l de agua potable durante 7 días) y el tinidazol (Fasigyn® 44 mg/kg de peso corporal durante 3 días) (12, 13) .

Del grupo de los bencimidazoles se recomiendan mebendazol, albendazol o fenbendazol (vía oral durante 3 días) .

Los bencimidazoles interfieren con la polimerización de los microtúbulos, uniéndose a la subunidad de la β-tubulina. Los microtúbulos son elementos importantes del citoesqueleto de los parásitos, que estabilizan de un modo particular el disco adhesivo de los trofozoitos.

En seres humanos se usan también antibióticos (por ejemplo paramomicina, 25-35 mg/kg/día en tres dosis durante 7-10 días) , quinacrina y furazolidona (100 mg tres veces al día durante 7 días) o nitazoxanida (500 mg dos veces al día durante 3 días) (14) .

Muchas de estas clases de principios activos se usan desde hace tiempo para el tratamiento de enfermedad por giardias y para la mayor parte pudo demostrarse el desarrollo de resistencia, lo que ha llevado a fracasos terapéuticos documentados. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos principios activos y conceptos de tratamiento es absolutamente necesario (15) .

Sorprendentemente, ahora hemos descubierto la actividad del nifurtimox contra giardias. Esta actividad no se ha descrito hasta ahora. La actividad se dirige contra estadios de microorganismos patógenos del intestino y previene la formación de quistes.

Por lo tanto, la invención se refiere por consiguiente:

al uso de nifurtimox para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades causadas por giardias.

El nifurtimox es el compuesto de la fórmula (I) :

Dado el caso también se considera el uso en forma de sales habituales farmacéuticamente aceptables. Además, también se considera, dado el caso, el uso de hidratos o de otros solvatos de los principios activos o, dado el caso, de sus sales.

La aplicación puede realizarse tanto profiláctica como también terapéuticamente. La actividad se dirige contra diferentes estadios de microorganismos patógenos; el nifurtimox actúa en particular contra los estadios de microorganismos patógenos del intestino y previene la formación de quistes.

Entre las giardias tienen una importancia particular Giardia lamblia (sin. Giardia intestinalis, Giardia duodenalis) , Giardia bovis y Giardia caprae. Las especies indicadas en el presente documento se mencionan frecuentemente como sinónimos entre ellas y son poco específicas del huésped.

Según la invención, se tratan animales (carnívoros y animales silvestres) , preferentemente mamíferos, como por ejemplo caballos, cerdos, conejos, en particular perros o gatos.

Entre los mamíferos es preferente, según una forma de realización, el tratamiento de animales silvestres y en particular de carnívoros (perros, gatos) .

También se considera a los seres humanos para un tratamiento, ya que pueden infectarse por agua potable 30 contaminada con las especies de giardias patógenas de animales.

La giardiasis aparece sobre todo en animales jóvenes, preferentemente en edades de 3 a 10 semanas y causa diarreas graves y una disminución del aumento de peso.

La aplicación de los principios activos se realiza directamente o en forma de preparaciones adecuadas mediante aplicación enteral, parenteral o dérmica.

La aplicación enteral de los principios activos se realiza, por ejemplo, por vía oral en forma de polvos, supositorios, comprimidos, cápsulas, pastas, pociones, gránulos, brebajes, bolos, alimentos medicados o agua potable medicada. La aplicación dérmica se realiza, por ejemplo, en forma de inmersión (sumersión) , pulverización (aerosol)... [Seguir leyendo]

1. Uso de nifurtimox para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades causadas por giardias.

2. Uso según la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades causadas por Giardia lamblia.

3. Uso según una de la reivindicaciones1 o 2 para el tratamiento de gatos o perros.

4. Nifurtimox para uso para el tratamiento de enfermedades causadas por giardias.

5. Nifurtimox para el uso según la reivindicación 4 para el tratamiento de enfermedades causadas por Giardia lamblia.

6. Nifurtimox para el uso según una de las reivindicaciones 4 o 5 en perros o gatos.

7. Agente que contiene nifurtimox y un antihelmíntico.

8. Agente que contiene nifurtimox y un ciclooctadepsipéptido antihelmíntico.

9. Agente según la reivindicación 8 que contiene PF 1022 como ciclooctadepsipéptido antihelmíntico.

10. Agente según la reivindicación 8 que contiene emodépsido como ciclooctadepsipéptido antihelmíntico.