Preparación de base oleosa que contiene triazinas antiprotozoarias y ciclodepsipéptidos antihelmínticos.

Preparaciones que contienen una triazina eficaz contra protozoos parasitarios con un tamaño de grano d(90) ≤

15 μm y un ciclodepsipéptido antihelmíntico en una base oleosa.

Preparación de base oleosa que contiene triazinas antiprotozoarias y ciclodepsipéptidos antihelmínticos La presente invención se refiere a una preparación de base oleosa que contiene una triazina activa contra protozoos parasitarios y un ciclodepsipéptido antihelmíntico, que es particularmente adecuada para aplicación oral de la combinación de principios activos en animales.

Las triazinas, particularmente toltrazurilo y ponzazurilo, así como su efecto contra protozoos parasitarios, como por ejemplo coccidios, son conocidas por una serie de publicaciones, véanse entre otros los documentos DE-OS 2.718.799, DE-OS 2.413.722, EP-A 116.175, EP-A 1.246.624, EP-A 1.140.102, EP-A 1.311.491 y WO 2008/145.281. Son conocidas por el documento WO 99/62519 preparaciones acuosas semisólidas de toltrazurilsulfona (ponazurilo) .

Son conocidos depsipéptidos cíclicos y su efecto endoparasiticida: eniatinas y otros depsipéptidos cíclicos de 18 miembros (documentos EP-A 644.883, EP-A 658.551, EP-A 669.343, WO 95/27498) ; depsipéptidos cíclicos de 24 miembros (documentos EP-A 626.376, EP-A 626.375, EP 787.141, EP-A 903.347, EP-A 973.756, WO 98/55469, WO 99/47506, WO 00/14079, WO 98/37088, WO 99/67281) , depsipéptidos cíclicos de 12 átomos de anillo (documento EP-A 664.297) . Son igualmente ya conocidos octadepsipéptidos cíclicos como PF 1022 y emodépsido y su efecto contra endoparásitos (por ejemplo, contra nematodos intestinales y nematodos de los tejidos) , véanse por ejemplo los documentos EP-A 382.173, EP-A 634.408. Se cita además en relación con los depsipéptidos particularmente el emodépsido: documentos EP 662.326, EP-A 1.259.250 y WO05/055973.

Existía por tanto la necesidad de preparaciones farmacéuticas que fueran particularmente adecuadas para aplicación oral y que contuvieran triazinas eficaces contra protozoos parasitarios, así como depsipéptidosantihelmínticos (véase, por ejemplo, Barutzki D; Schaper R "Endoparasites in dogs and cats in Germany 1999-2002". Parasitol. Res. julio de 2003; 90 Supl. 3: pág. 148-50. Epub 19 de agosto de 2003) . Las triazinas deben ponerse a disposición sistémicamente, es decir, ante todo en la administración oral deben pasar por el tracto gastrointestinal a la corriente sanguínea, para allí actuar contra los protozoos parasitarios. En contraposición con ello, los depsipéptidos antihelmínticos deben desplegar su efecto en el intestino, ya que los gusanos deben combatirse localmente allí. El paso a la corriente sanguínea no es necesario e incluso es indeseado para evitar posibles efectossecundarios.

El cometido consistía pues en encontrar una formulación que dejara disponible el depsipéptido localmente en elintestino y la triazina en la corriente sanguínea. Es importante a este respecto que ambos principios activos estén disponibles respectivamente en cantidad suficiente en el sitio de acción correcto. El depsipéptido debería llegar a la corriente sanguínea solo en aquellas cantidades que no fueran críticas respecto a los efectos secundarios en elanimal tratado.

La invención se refiere a preparaciones que contienen una triazina eficaz contra protozoos parasitarios con un tamaño de grano d (90) 15 m y un ciclodepsipéptido antihelmíntico en una base oleosa.

Son triazinas eficaces contra protozoos parasitarios particularmente aquellas de fórmulas (I) o (II)

o

** (Ver fórmula) **

en las que

R1 R2 R3 representa R3-SO2-o R3-S-, representa alquilo, alcoxilo, halógeno o representa halogenoalquilo, SO2N (CH3) 2 y

2

R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno o Cl y R6 representa flúor o cloro, así como sus sales fisiológicamente compatibles. Las triazinas son bien conocidas per se como principios activos sobre todo contra infecciones de coccidios, citándose las triazintrionas como, por ejemplo, toltrazurilo y ponazurilo, así como las triazindionas como, por 5 ejemplo, clazurilo, diclazurilo y letrazurilo. Las triazindionas se reproducen por la fórmula (II) : clazurilo (R4 = Cl, R5 = H, R6= Cl en la fórmula (II) ) , letrazurilo (R4 = Cl, R5 = Cl, R6= F en la fórmula (II) ) y diclazurilo (R4 = Cl, R5 = Cl, R6= Cl en la fórmula (II) ) . 10 De estas 1, 2, 4-triazindionas, el diclazurilo es el más preferente. Se prefieren especialmente según la invención las triazintrionas de fórmula (I) como principio activo: R2 representa preferentemente alquilo o alcoxilo respectivamente de hasta 4 átomos de carbono, con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. R3 representa preferentemente perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con especial preferencia 15 trifluorometilo o pentafluoroetilo. Las triazintrionas preferentes se reproducen por la fórmula (I) : toltrazurilo (R1 = R3S-, R2 = CH3, R3 = CF3) , ponazurilo (R1 = R3-SO2-, R2 = CH3, R3 = CF3) . Los depsipéptidos son parecidos a los péptidos y se diferencian de estos en que uno o varios constituyentes 20 aminoacídicos se sustituyen con constituyentes ácido -hidroxicarboxílico. Se usan preferentemente según la invención depsipéptidos cíclicos particularmente de 24 átomos de anillo (ciclooctadepsipéptidos) . Entre los depsipéptidos cíclicos de 24 átomos de anillo se cita el compuesto PF 1022, conocido por el documento EP-OS 382.173, de la siguiente fórmula (IIIa) :

** (Ver fórmula) **

Además, se citan como depsipéptidos los compuestos conocidos por la solicitud PCT WO 93/19053. Se citan particularmente en el documento WO 93/19053 los compuestos de la siguiente fórmula (IIIb) :

** (Ver fórmula) **

en la que Z representa N-morfolinilo, amino, mono-o dimetilamino. Además, se citan compuestos de la siguiente fórmula (IIIc) :

** (Ver fórmula) **

en la que R1, R2, R3, R4 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C10 o arilo, particularmente fenilo, que están eventualmente sustituidos con hidroxilo, alcoxilo C1-C10 o halógeno. Se cuentan entre los depsipéptidos cíclicos de 24 átomos de anillo también los compuestos de fórmula general (IIId)

** (Ver fórmula) **

en la que R1a, R2a, R11a y R12a representan independientemente entre sí alquilo C1-C8, halogenoalquilo C1-C8, cicloalquiloC3-C6, aralquilo y arilo, R3a, R5a, R7a y R9a representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada, que puede estar eventualmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo C1-C4, carboxilo,

** (Ver fórmula) **

carboxamida,

** (Ver fórmula) **

imidazolilo, indolilo, guanidino, -SH o alquil C1-C4-tio, y además representa arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4, R4a R6a R8a , , y R10a representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C5 de cadena lineal, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 que pueden estar eventualmente sustituidos con hidroxilo, alcoxilo C1-C4,

carboxilo, carboxamida, imidazolilo, indolilo, guanidino, SH o alquil C1-C4-tio, así como representan arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, así como sus isómeros ópticos y racematos.

Se usan preferentemente compuestos de fórmula (IIId) en la que R1a, R2a, R11a y R12a representan independientemente entre sí metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-, sec-, terc-butilo o fenilo que está eventualmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, OH, alcoxilo C1-C4, así como representan bencilo o feniletilo que pueden estar eventualmente sustituidos con los restos dados en el fenilo;

R3a a R10a tienen el significado anteriormente dado.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (IIId) en la que R1a, R2a, R11a y R12a representan independientemente entre sí metilo, etilo, propilo, isopropilo o n-, sec-o terc-butilo, R3a, R5a, R7a y R9a representan hidrógeno, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada, particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-, sec-, o terc-butilo que pueden estar eventualmente sustituidos con alcoxilo C1-C4, particularmente metoxilo, etoxilo, imidazolilo, indolilo o alquilo C1-C4-tio, particularmente metiltio o etiltio, representan además fenilo, bencilo o fenetilo que pueden eventualmente estar sustituidos con halógeno, particularmente cloro.

R4a, R6a, R8a y R10a representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, vinilo, ciclohexilo que pueden estar eventualmente sustituidos con metoxilo, etoxilo, imidazolilo, indolilo, metiltio, etiltio, así como representan isopropilo o sec-butilo, y representan además fenilo, bencilo o feniletilo eventualmente sustituidos con halógeno.

Los ciclooctadepsipéptidos anteriormente citados son conocidos y se pueden fabricar por procedimientos conocidos.... [Seguir leyendo]

1. Preparaciones que contienen una triazina eficaz contra protozoos parasitarios con un tamaño de grano d (90) 15 m y un ciclodepsipéptido antihelmíntico en una base oleosa.

2. Preparación según la reivindicación 1, en la que la triazina es un compuesto de fórmulas (I) o (II)

o

** (Ver fórmula) **

en las que R1 representa R3-SO2-o R3-S-, R2 representa alquilo, alcoxilo, halógeno o SO2N (CH3) 2 y R3 representa haloalquilo, R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno o Cl y R6 representa flúor o cloro, así como sus sales fisiológicamente compatibles.

3. Preparación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que la triazina es toltrazurilo, ponazurilo o diclazurilo.

4. Preparación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el depsipéptido cíclico es un octaciclodepsipéptido de 24 miembros.

Preparación según la reivindicación 4, en la que el depsipéptido cíclico es emodépsido.

6. Preparación según la reivindicación 4, en la que el depsipéptido cíclico es PF 1022.

7. Preparación según una de las reivindicaciones anteriores, que contiene un espesante, particularmente un éster de glicerol.

8. Preparación según la reivindicación 7, que contiene como espesante un diéster de glicerol con ácidos grasos C12-C24.

9. Preparación según la reivindicación 8, que contiene como espesante dibehenato de glicerol.

10. Preparación según la reivindicación 9, que contiene: 2 - 4 % en peso de toltrazurilo 0, 1 -0, 2 % en peso de emodépsido 2 - 5 % en peso de dibehenato de glicerilo 0, 05 -0, 5 % en peso de butilhidroxitolueno 0, 02 -0, 1 % en peso de ácido sórbico y hasta el 100 % en peso de aceite de girasol.

11. Uso de preparaciones según una de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de medicamentos para combatir protozoos parasitarios y endoparásitos en personas o animales.

12. Preparación según una de las reivindicaciones anteriores para combatir protozoos parasitarios y endoparásitos en animales.