Uso de ciclesonida para mantener la fracción de partículas finas de formoterol en un producto farmacéutico para tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio,

producto farmacéutico que comprende:

(i) una composición farmacéutica que comprende formoterol y un azúcar reductor;

(ii) una cantidad eficaz de un material adsorbente;

(iii) un paquete sellado sustancialmente impermeable a la humedad que tiene un volumen confinado dentro del cual se encuentran la composición farmacéutica y el material adsorbente;

y cuyo uso comprende poner en contacto el formoterol contenido en la composición farmacéutica con la ciclesonida, en donde la relación de ciclesonida a formoterol es al menos 5:1

Uso de ciclesonida para mantenimiento de la fracción de partículas finas de formoterol.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un producto farmacéutico estabilizado que comprende un medicamento. Más particularmente, la misma se refiere a un paquete y método de envasado que utiliza un material adsorbente, tal como un tamiz molecular, que adsorbe o absorbe la humedad en el ambiente interior local de un paquete impermeable, a fin de prevenir la formación de productos de Maillard que son resultado de reacciones químicas entre el medicamento y un azúcar reductor en el dispositivo médico en presencia de humedad. La invención se refiere también a un método para mantener sustancialmente la fracción de partículas finas de un medicamento.

Antecedentes de la invención

Es sabido que las sustancias del fármaco formoterol son estables en las condiciones del ambiente durante hasta dos años. Sin embargo, cuando el formoterol se mezcla con lactosa se sabe que tiene lugar degradación (reacción de Maillard) debido a interacciones entre los grupos amino contenidos en la molécula de formoterol y el resto lactosa.

De acuerdo con ello, lo que se necesita es un producto farmacéutico estable en el cual la formación de productos de degradación de Maillard se reduce o se elimina a fin de preservar la eficacia del medicamento contenido en el producto farmacéutico.

WO 01/89492 se refiere a una formulación estable de polvo que comprende formoterol o enantiómeros de formoterol, un glucocorticosteroide y un portador o diluyente para uso en el tratamiento de afecciones/trastornos inflamatorios, especialmente enfermedades respiratorias.

La cita de cualquier referencia en esta memoria no debe interpretarse como admisión de que dicha referencia esté disponible como "Técnica Anterior" a la presente solicitud.

Sumario de la invención

Se proporciona en esta memoria un nuevo producto farmacéutico útil y estable en el cual la degradación de un medicamento contenido en el mismo como resultado de una reacción de Maillard entre el medicamento y un portador farmacéuticamente aceptable, v.g. un azúcar reductor, se reduce o se elimina.

La presente invención se extiende a un uso de ciclesonida para mantener la fracción de partículas finas de formoterol en un producto farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, producto farmacéutico que comprende:

comprendiendo dicho uso poner en contacto el formoterol en la composición farmacéutica con la ciclesonida, en donde la relación de ciclesonida a formoterol es al menos 5:1.

Adicionalmente, la relación de ciclesonida presente a formoterol para mantener sustancialmente la fracción de partículas finas es al menos 5:1. Sin embargo, en una realización particular, la relación es aproximadamente 10:1 a aproximadamente 100:1.

Además, el tamaño de partícula de la ciclesonida y el formoterol utilizados en la presente invención puede variar, a saber aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm. De modo más particular, más de aproximadamente el 95% de las partículas tienen un tamaño menor que aproximadamente 5 µm.

Adicionalmente, en la presente invención como se describe en esta memoria, el material adsorbente puede estar localizado en una diversidad de lugares. Por ejemplo, el material adsorbente puede estar situado en el volumen cerrado entre el paquete y un inhalador de polvo seco, en caso de que esté presente el mismo. En caso de que la composición farmacéutica esté alojada en un inhalador de polvo seco, el material adsorbente puede estar localizado también dentro del inhalador de polvo seco. Otra opción es tener el material adsorbente incorporado en la mezcla de polímero utilizada para producir el inhalador de polvo seco. Como resultado, el material adsorbente se fabrica en un componente de plástico del inhalador de polvo seco. Otras localizaciones en las cuales puede estar situado el material adsorbente es el interior del paquete sellado, o incluso incorporado en un adhesivo utilizado para sellar el paquete sellado, v.g. en un parche o cinta autoadhesivo. En una realización particular de la presente invención, el material adsorbente está localizado en el interior de un saquito poroso que, a su vez, está localizado dentro del paquete sellado.

Naturalmente, numerosos materiales adsorbentes tienen aplicaciones en la presente invención, con inclusión de un tamiz molecular, una arcilla activada, carbón activo, una alúmina activada, sílice, una zeolita, una bauxita, o cualquier mezcla de estos materiales, para citar solamente unos cuantos. En una realización particular de la presente invención, el material adsorbente es un tamiz molecular de 10 Å (Angstrom). Una cantidad eficaz del material adsorbente utilizado en la presente invención es aquella cantidad suficiente para reducir o eliminar la formación de productos de Maillard. Una persona con experiencia ordinaria puede determinar fácilmente esta cantidad para una realización particular de la presente invención utilizando técnicas rutinarias de laboratorio.

Además, puede producirse un paquete sellado a partir de una diversidad de materiales, v.g. metal, vidrio, plástico, etc. Análogamente, la forma del paquete sellado puede variar. Ejemplos de dichas formas incluyen, pero ciertamente sin carácter limitante, una botella, una bolsa, una caja de tambor, y un paquete de forma irregular. En una realización particular de la presente invención, el paquete sellado se fabrica a partir de un estratificado flexible que comprende una capa protectora exterior, una capa termosellable, y una capa impermeable a la humedad localizada entre la capa protectora exterior y la capa termosellable. Generalmente, un adhesivo tal como un adhesivo poliéster está localizado entre cada una de las capas. Pueden utilizarse numerosos materiales para la capa protectora, con inclusión de papel o un polímero, tal como poliéster. Análogamente, la capa impermeable a la humedad puede fabricarse de una diversidad de materiales, tales como un polímero o un metal, v.g. aluminio, cobre, acero, cinc, hierro, estaño, magnesio, una amalgama, etc., para citar solamente unos cuantos. La capa termosellable puede fabricarse también de una diversidad de materiales que pueden someterse a termosellado. En una realización particular de la presente invención, el estratificado flexible comprende una capa de poliéster, una capa de aluminio y una capa de polietileno, en donde la capa de aluminio está localizada entre las capas de poliéster y polietileno. El sellado de un paquete para uso en la presente invención puede realizarse de una diversidad de maneras. Más específicamente, termosellado, encolado, soldadura ordinaria, soldadura fuerte, cierres mecánicos, grapas mecánicas o compresión pueden sellar herméticamente un paquete sellado para uso en la presente invención.

Adicionalmente, diversos azúcares reductores (tales como hidratos de los mismos) tienen aplicaciones en la presente invención, v.g. lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, y maltotriosa, para citar solamente unos cuantos. En particular, un azúcar reductor que tiene aplicaciones en esta invención es lactosa. Más particularmente, el azúcar reductor es lactosa monohidratada. Un grado particular de lactosa monohidratada que tiene aplicaciones en esta invención es RESPLTOSE ML001 (DMV, Veghel, Países Bajos). Además, un azúcar reductor que tiene aplicaciones en esta invención no precisa estar micronizado. En una realización particular, el azúcar reductor tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 41 µm. Adicionalmente, un azúcar reductor para uso en la presente invención puede no estar micronizado.

Además, en una realización particular de la presente invención, en la cual el azúcar reductor es lactosa monohidratada, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 2969 µg a aproximadamente 3016 µg de lactosa monohidratada por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de formoterol. En una realización más particular, una composición farmacéutica comprende...

1. Uso de ciclesonida para mantener la fracción de partículas finas de formoterol en un producto farmacéutico para tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, producto farmacéutico que comprende:

y cuyo uso comprende poner en contacto el formoterol contenido en la composición farmacéutica con la ciclesonida, en donde la relación de ciclesonida a formoterol es al menos 5:1.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la relación de ciclesonida a formoterol es de 10:1 a 100:1.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la ciclesonida y el formoterol tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual más del 95% de la ciclesonida y el formoterol tienen un tamaño de partícula inferior a 5 µm.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el formoterol es fumarato de formoterol dihidratado.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el azúcar reductor se selecciona del grupo constituido por lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, y maltotriosa.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el azúcar reductor es lactosa.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el azúcar reductor es lactosa monohidratada.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la lactosa monohidratada no está micronizada.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el material adsorbente se selecciona del grupo constituido por un tamiz molecular, una arcilla activada, carbón vegetal, una alúmina activada, sílice, una zeolita, una bauxita y una mezcla de los mismos.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el material adsorbente es un tamiz molecular de 10 Å.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica está alojada en un inhalador de polvo seco.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho material adsorbente está situado en dicho volumen confinado entre dicho paquete sellado y dicho inhalador de polvo seco.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho inhalador de polvo seco aloja dicho material adsorbente.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en dicho material adsorbente está incorporado en una mezcla de polímeros y fabricado en un componente plástico de dicho inhalador de polvo seco.

16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho material adsorbente está incorporado en dicho paquete sellado.

17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho material adsorbente está incorporado en un adhesivo.

18. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho material adsorbente se encuentra en una bolsita porosa.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paquete sellado es un estratificado flexible.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paquete sellado está cerrado herméticamente por termosellado, encolado, soldadura ordinaria, soldadura fuerte, cierres mecánicos, grapas mecánicas, o compresión.

21. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad eficaz de material adsorbente es aquella cantidad que impide o reduce la formación de productos de Maillard.