PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UN DERIVADO DE INDOLONA.

Un procedimiento para la preparación de 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,

3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2006/000052.

Solicitante: ALEMBIC LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: ALEMBIC CAMPUS, ALEMBIC ROAD,GUJARAT, VADODARA 390 003.

Inventor/es: SONI,ROHIT RAVIKANT BIOARC RESEARCH SOLUTIONS, ACHARYA,HITARTH HARSHENDU BIOARC RES. SOLUTIONS, SHAH,HETAL RAMESHCHANDRA BIOARC RES. SOLUTIONS, SHAH,TRUSHAR RAJNIKANT BIOARC RES. SOLUTIONS, REDDY,BUCHI REGURI BIOARC RES. SOLUTIONS.

Fecha de Publicación: 13 de Abril de 2010.

Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D207/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Pirrolidonas-2.

Clasificación PCT:

C07D207/26 C07D 207/00 […] › Pirrolidonas-2.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de un derivado de indolona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a los nuevos compuestos, que se pueden usar como intermedios en la preparación del compuesto con la fórmula (I). El compuesto con la fórmula (I) se conoce genéricamente como Ropinirol, que es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Además, la presente invención pertenece a un nuevo procedimiento para la preparación de clorhidrato de Ropinirol.

Antecedentes y técnica anterior

El Ropinirol es un agonista de la dopamina y tiene una afinidad selectiva por receptores de tipo dopamina D2 y poca o ninguna afinidad por receptores cerebrales no dopaminérgicos. El Ropinirol está indicado como terapia auxiliar al levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Además, ensayos clínicos recientes se han centrado en su uso, como monoterapia en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana.

Se informó por primera vez del Ropinirol en la patente de EE.UU. Nº 4.452.880. En el siguiente Esquema 1 se describe el procedimiento para la preparación de clorhidrato de Ropinirol.

(Esquema pasa a página siguiente)

Esquema 1

SOCl₂, 75ºC, reflux 1 hrs. = SOCl₂, 75ºC, reflujo 1 hora

DPA, toluene, 10ºC, Na₂CO₃ aq. = DPA, tolueno, 10ºC, Na₂CO₃ ac.

Anhy. THF, borane, reflux 2 hrs, HCl; NaOH = THF anhidro, borano, reflujo 2 horas, HCl; NaOH

Na metal, abs. Ethanol, RT = Na metálico, etanol absoluto, temperatura ambiente

Diethyl oxalate; reflux, N₂ atmosphere = oxalato de dietilo; reflujo, atmósfera de N₂

10ºC, NaOH, H₂O₂; HCl = 10ºC, NaOH, H₂O₂; HCl

5% Pd/C, ethanol, hydrogenation, 5.5 h = Pd/C al 5%, etanol, hidrogenación, 5,5 h.

El procedimiento mostrado anteriormente comprende la conversión del ácido 2-metil-3-nitrofenilacético (II) con cloruro de tionilo a cloruro de 2-metil-3-nitrofenilacetilo (III), que tras la reacción con di-n-propilamina (DPA) da 2-metil-3-nitrofenil-N,N-di-n-propilacetamida (IV) en forma de jarabe. Este intermedio (IV) se reduce adicionalmente con borano/THF y se trata posteriormente con HCl/NaOH para dar 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (V). Además, el compuesto (V) se trata con Na metálico, etanol y oxalato de dietilo para obtener 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato de etilo (VI), que se trata posteriormente con peróxido de hidrógeno, NaOH y HCl y se convierte en el clorhidrato del ácido 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilacético (VII). Este compuesto intermedio se reduce con paladio/carbono para dar clorhidrato de Ropinirol (Ia).

Un procedimiento alternativo para la preparación de Ropinirol se describe en J. Med. Chem. 1985, 28, 1533-1536 como se muestra en el Esquema 2. El procedimiento comprende la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico (VIII) con diborano al carbinol con la fórmula (IX). El compuesto carbinol (IX) se clora con cloruro de tionilo en piridina para dar el compuesto altamente lacrimógeno con la fórmula (X), que se convierte posteriormente al compuesto con la fórmula (XII) por reacción con cianuro de potasio y seguido por hidrólisis. El ácido 2-metil-3-nitrofenilacético (XII) se convierte en su cloruro de ácido con cloruro de tionilo y se trata con di-n-propilamina para dar 2-metil-3-nitrofenil-N,N-di-n-propilacetamida con la fórmula (IV). El compuesto con la fórmula (IV) se reduce posteriormente con borano en THF a temperatura de reflujo para dar 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (V). La amina con la fórmula (V) se hace reaccionar con potasio metálico en etanol y oxalato de dietilo dando como resultado el compuesto (VI) (en el que R = H), que se trata con peróxido de hidrógeno, NaOH y HCl para dar el compuesto intermedio clorhidrato del ácido 2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético con la fórmula (VII). Este compuesto intermedio se hidrogena en paladio/carbono en etanol para dar el compuesto de clorhidrato de Ropinirol deseado con la fórmula (Ia)

Esquema 2

Pyridine = piridina

Diethyl oxalate = oxalato de dietilo

No obstante, el procedimiento descrito anteriormente presenta los siguientes inconvenientes:

(i) El cloruro de 2-metil-3-nitrobencilo con la fórmula (X) es altamente lacrimógeno y muy difícil de manejar en producción comercial.
(ii) La reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico (VIII) se lleva a cabo con borano/THF, que es altamente inflamable y peligroso para la manipulación a escala industrial.
(iii) Supone el uso de cianuro de potasio en la reacción de cianuración para la preparación de cianuro de 2-metil-3-nitrobencilo. El cianuro de potasio es una sustancia altamente tóxica y requiere especial precaución para su uso en producción. Es muy deseable evitar ese material tóxico.
(iv) Además, este procedimiento produce un menor rendimiento.
(v) Adicionalmente, el aislamiento del compuesto intermedio con la fórmula (V) como se describe en el Esquema 1 requiere el uso de un aparato de Kugelrohr. El uso de ese aparato para producción comercial no es factible.

Globalmente, el procedimiento para la preparación de clorhidrato de Ropinirol descrito en la técnica anterior presenta desventajas con respecto al uso de material tóxico lacrimógeno y de un aparato especial en el procedimiento. Además, produce un menor rendimiento. Por tanto, el procedimiento no es factible para la producción comercial. Así, existe la necesidad de un procedimiento para la preparación de clorhidrato de Ropinirol, que sea fácil de manejar, adecuado para la producción comercial y elimine las limitaciones de los procedimientos conocidos.

Objeto de la invención

El objeto principal de la invención es proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de Ropinirol con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Además, el objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de Ropinirol con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, que sea simple, fácil de manejar, adecuado para la producción comercial y que elimine las limitaciones de los procedimientos conocidos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos con la fórmula B, que sean útiles como intermedios para la preparación de Ropinirol con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de nuevos compuestos con la fórmula (B).

Resumen de la invención

Según una forma de realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

que comprende

(a) la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico con la fórmula (VIII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX)

(b) la conversión del alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX) al ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII)

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

que comprende

(b) la conversión del alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX) al ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII)

(c) la reducción del ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A)

(d) la reacción del alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A) con un agente halogenante o con compuestos con la fórmula R₁-X, en presencia de una base orgánica para dar un nuevo compuesto con la fórmula (B)

en la que R representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi; R₁ representa un alcanosulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi y X representa un átomo de halógeno.
(e) la reacción del compuesto con la fórmula (B) con di-n-propilamina o su sal, para dar 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V)

(f) opcionalmente el tratamiento de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V) con un ácido para preparar la sal de adición ácida de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina
(g) la conversión de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (V) o sus sales de adición ácida a 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo alcanosulfoniloxi inferior se selecciona entre metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi, butanosulfoniloxi, terc-butanosulfoniloxi, pentanosulfoniloxi, hexanosulfoniloxi.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido se selecciona entre fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 3-clorofenilsulfoniloxi.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que R es 4-metilfenilsulfoniloxi y R₁-X es cloruro de 4-metilfenilsulfoniloxi.

5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo arilalquilsulfoniloxi se selecciona entre bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4-metoxibencilsulfoniloxi, 3-clorobencilsulfoniloxi.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X representa Cl, Br, I y R₁ representa un grupo alcanosulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi como se ha descrito anteriormente.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el borohidruro de un metal alcalino usado en la etapa (a) se selecciona entre borohidruro sódico, borohidruro de potasio, borohidruro de litio.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el borohidruro de un metal alcalino es borohidruro sódico.

9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido sulfónico usado en la etapa (a) se selecciona entre ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que el ácido sulfónico es ácido metanosulfónico.

11. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente etéreo seleccionado entre tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, diisopropiléter, dimetoxiéter.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente etéreo es tetrahidrofurano.

13. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el borohidruro de un metal alcalino usado en la etapa (a) está de 1,5 a 3 equivalentes aproximadamente, en relación a la cantidad del ácido de 2-metil-3-nitrobenzoico.

14. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho borohidruro sódico está de 1,3 a 1,7 equivalentes aproximadamente, en relación a la cantidad del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico.

15. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la conversión del alcohol 2-metil-3-nitro bencílico con la fórmula (IX) al ácido 2-metil-3-nitrofenilacético (XII) en la etapa (b) comprende

(i) la reacción del alcohol 2-metil-3-nitro bencílico con la fórmula (IX) con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, preferentemente trietilamina, en un disolvente halogenado seleccionado entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono para preparar metanosulfonato de 2-metil-3-nitrobencilo (XIII)

(ii) la reacción del metanosulfonato de 2-metil-3-nitrobencilo con la fórmula (XIII) con cianuro sódico en un acetonitrilo acuoso de 60 a 90ºC para dar 2-(2-metil-3-nitrofenil)acetonitrilo (XI).

(iii) la reacción de 2-(2-metil-3-nitrofenil)acetonitrilo (XI) con H₂SO₄ en presencia de ácido acético para dar ácido 2-(2-metil-3-nitrofenil)acético (XII).

16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que las etapas (i), (ii) y (iii) se llevan a cabo sin el aislamiento de intermedios de reacción.

17. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el borohidruro de un metal alcalino usado en la etapa (c) se selecciona entre borohidruro sódico, borohidruro de potasio, borohidruro de litio.

18. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicho borohidruro de un metal alcalino es borohidruro sódico.

19. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido sulfónico usado en la etapa (c) se selecciona entre ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico.

20. Un procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho ácido sulfónico es ácido metanosulfónico.

21. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (c) se lleva a cabo en un disolvente etéreo seleccionado entre tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, diisopropiléter, dimetoxiéter.

22. Un procedimiento según la reivindicación 21, en el que el disolvente etéreo es tetrahidrofurano.

23. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base orgánica usada en la etapa (d) se selecciona entre trietilamina, diisopropil(etil)amina, diisopropilamina, piridina, piperidina, DBU.

24. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base orgánica usada en la etapa (d) tiene una relación molar de 1 a 10:1 de compuesto con la fórmula (B).

25. Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que la base orgánica es trietilamina.

26. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha etapa (d) se lleva a cabo en un disolvente halogenado seleccionado entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono.

27. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente halogenante en dicha etapa (d) se selecciona entre cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo.

28. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente halogenante puede ser cloruro de tionilo.

29. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha etapa (e) se lleva a cabo a una temperatura entre 30 y 90ºC.

30. Un procedimiento según la reivindicación 29, en el que la temperatura es de 70 a 85ºC.

31. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido en la etapa (f) es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.

32. Un procedimiento según la reivindicación 31, en el que dicho ácido se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico.

33. Un procedimiento según la reivindicación 32, en el que dicho ácido es ácido oxálico.

34. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha etapa (g) comprende

(ia) la reacción de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (IX) o su sal de adición ácida con oxalato de dietilo en presencia de un alcóxido de un metal alcalino o un hidruro de un metal alcalino como se ha descrito en el presente documento; en un disolvente aprótico seleccionado entre dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, para dar 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato de etilo (VI)

(iia) la conversión del 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato de etilo con la fórmula (VI) al clorhidrato del ácido 2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético con la fórmula (VII)

(iiia) la reducción del clorhidrato del ácido 2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético con la fórmula (VII) con un agente reductor para preparar la 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

35. Uso del compuesto con la fórmula (A) en la preparación de 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

36. Un compuesto con la fórmula (B)

en la que R representa

(i) un átomo de halógeno seleccionado entre un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo;
(ii) un grupo alcanosulfoniloxi inferior seleccionado entre metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi, butanosulfoniloxi, terc-butanosulfoniloxi, pentanosulfoniloxi, hexanosulfoniloxi;
(iii) un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido seleccionado entre fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 3-clorofenilsulfoniloxi;
(iv) un grupo arilalquilsulfoniloxi seleccionado entre bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4-metoxibencilsulfoniloxi, 3-clorobencilsulfoniloxi.

37. Un compuesto con la fórmula (B) según la reivindicación 36 que es tosilato de 2-metil-3-nitrofeniletilo.

38. Uso de un compuesto con la fórmula (B) en la preparación de 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

39. Uso de tosilato de 2-metil-3-nitrofeniletilo en la preparación de 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

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