PROCEDIMIENTO PARA LA PURIFICACION DE CLORHIDRATO DE ROPINIROL.
Un procedimiento para la purificación de clorhidrato de ropinirol de fórmula (Ia) **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de:
(i) tratar el clorhidrato de ropinirol con ditionato de sodio y carbón en un disolvente alcohólico adecuado;
(ii) triturar el clorhidrato de ropinirol obtenido en la etapa (i) con etanol;
(iii) hacer reaccionar el sólido triturado con base en un disolvente inmiscible con agua y aislar la base libre;
(iv) tratar la base libre obtenida en la etapa (iii) con HCl etanólico para dar clorhidrato de ropinirol
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W07000117IN.
Solicitante: ALEMBIC LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: ALEMBIC CAMPUS, ALEMBIC ROAD,GUJARAT, VADODARA 390 003.
Inventor/es: DESHPANDE, PANDURANG, BALWANT, LUTHRA,PARVEN,KUMAR, ACHARYA,HITARTH,HARSHENDU.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D209/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › en posición 2.
Clasificación PCT:
- C07D209/34 C07D 209/00 […] › en posición 2.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la purificación de clorhidrato de ropinirol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación de clorhidrato de ropinirol de fórmula (Ia).
Antecedentes de la invención
El nombre químico del ropinirol es 4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, la fórmula C16H24N2O y el peso molecular 260,37. El ropinirol se comercializa en forma de su sal clorhidrato. El producto farmacéutico actual que contiene este medicamento se vende por Glaxosmithkline usando el nombre comercial Requip®, en forma de comprimidos. La fórmula estructural del ropinirol se representa por la fórmula (I)
El ropinirol es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El ropinirol es un agonista de dopamina y tiene afinidad selectiva por receptores similares a D2 de dopamina y poca o ninguna afinidad por receptores cerebrales no dopaminérgicos. El ropinirol está indicado como terapia complementaria de la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Ensayos clínicos recientes se han centrado también en su uso como monoterapia en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana.
Se expone un procedimiento para preparar clorhidrato de ropinirol en la patente de EE.UU. nº 4.452.808, que es una patente de producto de ropinirol. En esta patente, se preparó clorhidrato de ropinirol mediante hidrogenación catalítica de clorhidrato del ácido 2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)fenilácetico en presencia de paladio sobre carbono al 5% en etanol. El producto se cristalizó con acetonitrilo caliente. Sin embargo, en esta patente el volumen de acetonitrilo tomado para purificación es 400 veces el del compuesto bruto tomado. Esto aumenta el coste total de la producción. Además, dicha clase de purificación no es factible a escala industrial.
J. Med. Chem. 1985, 28, 1533-1536 y J. Med. Chem. 1986, 29, 939-947 dan a conocer también la purificación de clorhidrato de ropinirol mediante cristalización del producto bruto en acetonitrilo caliente.
La patente de EE.UU. nº 4.997.954 da a conocer la purificación de clorhidrato de ropinirol mediante recristalización con isopropanol o procedimientos de alcalinización y reacidificación, dando un producto con 98-99% de pureza.
El docúmento WO2005080333, que es una solicitud PCT presentada por Torrent, da a conocer un procedimiento de purificación para clorhidrato de ropinirol formando un derivado imina. El procedimiento comprende las etapas de
- (a) disolver o suspender el ropinirol bruto básico o su sal farmacéuticamente aceptable en un disolvente adecuado,
- (b) hacer reaccionar la disolución o suspensión de la etapa (a) con una base nitrogenada formando un derivado de imina,
- (c) tratar opcionalmente la mezcla de reacción de la etapa (b) con una base adecuada para ajustar el pH a entre 9 y 14,
- (d) aislar el clorhidrato de ropinirol purificado.
La base nitrogenada se selecciona del grupo que comprende clorhidrato de hidroxilamina, hidrato de hidrazina y fenilhidrazina.
El clorhidrato de hidroxilamina es corrosivo, causa quemaduras en cualquier zona de contacto. Es dañino por inhalación, ingestión o absorción cutánea. Es extremadamente destructivo para membranas mucosas, tracto respiratorio superior, ojos y piel. Causa una grave irritación y lesión córnea en el ojo. Tras la ingestión, convierte la hemoglobina en metahemoglobina, produciendo cianosis. Causa también náuseas, vómitos, caída de la presión sanguínea, dolor de cabeza, vértigo, zumbido en los oídos, falta de aliento, deficiencia de oxígeno sanguíneo grave y convulsiones. Las altas concentraciones causan coma y muerte por colapso circulatorio. La exposición crónica causa anemia, pérdida de peso, efectos en el sistema nervioso, lesión de riñón, hígado y médula ósea.
La fenilhidrazina es corrosiva. Es dañina si se ingiere, inhala o absorbe por la piel. Se sospecha que es carcinogénica y con riesgo de cáncer. Es venenosa. Tras inhalación, causa irritación en el tracto respiratorio. Tras contacto con la piel, causa quemaduras en cualquier zona de contacto y conduce a dermatitis y sensibilización cutánea. Afecta a la sangre, el hígado, los riñones y el sistema respiratorio. Puede causar vómitos, mareos, desmayos e ictericia.
El documento WO2005105741, que es una solicitud PCT presentada por Sun Pharmaceutical Industries Ltd., da a conocer un procedimiento de purificación de clorhidrato de ropinirol mediante el tratamiento de la base libre de ropinirol con un agente reductor y después convirtiéndolo en clorhidrato de ropinirol puro. El agente reductor se selecciona de metabisulfito de sodio, hiposulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, hidroxilamina, hidrazina o mezclas de los mismos.
El hiposulfito de sodio se dañino por ingestión, inhalación o absorción cutánea. Es irritante por exposición aguda. Puede irritar o quemar los ojos y causar conjuntivitis temporal. Causa irritación cutánea. El polvo o la niebla pueden causar una irritación grave al tracto respiratorio. La exposición puede causar tos, dolores de pecho y dificultad para respirar. Si se calienta hasta el punto en que expulsa dióxido de azufre gaseoso, este gas es muy irritante para el tracto respiratorio. Causa irritación gastrointestinal tal como náuseas, vómitos, purgado y cianosis.
La hidrazina es tóxica y puede ser letal si se inhala, traga o absorbe a través de la piel. Se espera que sea un carcinógeno humano. La sustancia es tóxica para sangre, riñones, pulmones, sistema nervioso y membranas mucosas. La exposición a largo plazo puede causar lesiones en el SNC, pulmones, sangre, hígado y riñón. Es muy corrosiva y puede producir lesión de tejidos, particularmente en las membranas mucosas de los ojos, boca y tracto respiratorio. Es un embriotóxico animal. La sobreexposición grave puede dar como resultado la muerte.
El metabisulfito de sodio es dañino si se traga o inhala. Causa irritación en la piel, ojos y tracto respiratorio. Reacciona con ácidos y el agua liberando así dióxido de azufre gaseoso tóxico, que es dañino y mortal si se inhala, pudiendo causar reacciones alérgicas graves o mortales en algunos individuos asmáticos y sensibles a sulfito. Dosis muy altas de ingestión pueden causar cólicos violentos, náuseas, vómitos, diarrea, dolores abdominales, trastornos circulatorios y depresión del sistema nervioso central e incluso la muerte. Puede causar un daño irreversible en los ojos tal como escozor, lagrimeo, rojez, hinchazón, lesión córnea y ceguera.
En resumen, la técnica anterior respecto al procedimiento de preparación de clorhidrato de ropinirol sufre varios inconvenientes tales como el uso de reactivos muy tóxicos y peligrosos.
Es por lo tanto una necesidad desarrollar un procedimiento mejorado para la purificación de clorhidrato de ropinirol que no sólo supere los problemas anteriormente mencionados, sino que proporcione también un procedimiento que sea sencillo, fácil de efectuar y factible para producción comercial.
Los presentes inventores han dirigido su trabajo de investigación hacia el desarrollo de un procedimiento mejorado para la preparación de clorhidrato de ropinirol. Los presentes inventores centraron su trabajo de investigación en mejorar el color del producto final, retirando así las impurezas coloreadas. Los presentes inventores usaron diversos agentes blanqueantes así como carbono activo tal como carbón, sobre el que se adsorben las impurezas metálicas que confieren color. Los presentes inventores encontraron inesperadamente que el ditionato de sodio actúa eficazmente como agente blanqueante al contrario que otros agentes blanqueantes tales como bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio. Los presentes inventores usaron también técnicas de trituración para purificar adicionalmente el producto. Los presentes inventores inventaron por tanto un procedimiento mejorado que proporciona clorhidrato de ropinirol con rendimiento y calidad mejorados.
Objeto de la invención
Es un objeto primario de la presente invención proporcionar un procedimiento para la purificación de clorhidrato de ropinirol de...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la purificación de clorhidrato de ropinirol de fórmula (Ia)
que comprende las etapas de:
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente alcohólico adecuado se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol y n-pentanol o mezcla de los mismos.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base se selecciona de un grupo que comprende aminas, carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, bicarbonatos, hidróxidos, acetatos o mezcla de los mismos.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la base se selecciona de trietilamina, dietilamina, NaHCO3, KHCO3, LiHCO3, Na2CO3, K2CO3, Li2CO3, CaCO3, MgCO3, NaOH, KOH, LiOH, NaOAc o mezcla de los mismos.
5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente inmiscible con agua se selecciona de diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tolueno, dietiléter, isopropiléter, hexano, heptano o mezcla de los mismos.
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