Tapazoldeuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.

La invención define compuestos deuterados de fórmula (1) en la que:

R{sub,1}, R{sub,2} y R{sub,3} representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con

un grupo -OR{sub,4}, siendo R{sub,4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con fenilo;

un grupo -NR{sub,5}R{sub,6}, siendo R{sub,5} y R{sub,6} de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C3, tosilo o mesilo;

un grupo -SR{sub,7}, siendo R{sub,7} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3;

un grupo -OCOR{sub,8}, siendo R{sub,8} un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o

un átomo de halógeno; y

D representa deuterio.

La invención define también un procedimiento para preparar dichos compuestos deuterados, una composición farmacéutica que los comprende, y el uso de los mismos en el campo farmacéutico y analítico

Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de la síntesis de derivados deuterados de determinados compuestos tireostáticos. Más en particular, la invención se refiere a la preparación química de un isotopómero deuterado del compuesto 1-metil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol, conocido también como Tapazol®, así como de otros derivados del mismo.

Antecedentes de la invención

Como es bien conocido en el estado de la técnica, los compuestos tireostáticos son fármacos activos por vía oral que se pueden emplear en el engorde fraudulento del ganado previamente a su sacrificio. Las principales consecuencias del abuso de estos compuestos no son solo la obtención de carne de menor calidad, sino el riesgo potencial que constituyen para la salud humana. Por estas razones, el uso de estos compuestos se encuentra prohibido en el marco de la Unión Europea desde 1981 (directiva 81/602/EC) [G. Pinel, E. Bichon, K. Pouponneau, D. Maume, F. André, B. Le Bizec J. Chromatogr. A 2005, 1085, 247].

La detección de estos compuestos en muestras de diversa procedencia (orina, leche, carne, sangre, muestras de tiroides) resulta problemática debido a la existencia de formas tautoméricas de los mismos, además de por presentar una elevada polaridad, lo que dificultad enormemente su detección empleando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase reversa [H. Hooijerink, W.G. de Ruig J. Chromatogr. 1987, 394, 403], [P. Batjoens, H. F. de Brabander, K. de Wasch J. Chromatogr. A 1996, 750, 127], [K. Ienaga, K. Nakamura, F. Naka, T. Goto, Biochem. Biophys. Acta 1988, 967, 441], [J. F. Lawrence, F. Iverson, H. B. Hanekamp, P. Bos, R.W. Frei J. Chromatogr. 1981, 212, 245], [H. Kobayashi, M. Kaneda, S. Teramoto Toxicol. Lett. 1982, 12, 109], [T. Tatsuhara, F. Tabuchi, M. Unate J. Chromatogr. 1985, 339, 149], [H. Kobayashi, O. Matano, S. Goto J. Chromatogr. 1981, 207, 281], [G. Moretti, P. Betto, P. Cammarata, F. Fracassi, M. Giambenedetti J. Chromatogr. B: Anal. Technol. Biomed. Life Sci. 1993, 616, 291].

Adicionalmente, el estudio mediante espectrometría de masas de estos compuestos de bajo peso molecular no es satisfactorio en términos de sensibilidad (relación señal/ruido de fondo), ya que frecuentemente las señales debidas a estas moléculas aparecen solapadas con el ruido de fondo [W.J. Blanchflower, P.J. Hughes, A. Cannavan, M.A. McCoy, D.J. Kennedy Analyst 1997, 122, 967].

Sin embargo, son las técnicas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y de cromatografía de gases-espectrometría de masas las más utilizadas en la detección de este tipo de compuestos. Una reciente directiva de la Unión Europea (96/23/CE), indica que el uso de derivados deuterados de los compuestos tireostáticos a analizar constituye un método analítico de alta precisión para la detección de estos compuestos [E.C. Council directive 96/23/CE, Off. J. Eur. Commun. 2002 L221/8].

Continúa existiendo en el estado de la técnica, por tanto, la necesidad de proporcionar nuevos derivados deuterados de los compuestos tireostáticos para la detección fiable y precisa de los mismos mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometría de masas.

Uno de estos compuestos tireostáticos es el 1-metil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol, derivado de metil imidazol conocido comercialmente como Tapazol®. Sin embargo, no se conoce en el estado de la técnica el derivado deuterado del mismo, el 1-trideuterometil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol.

Los inventores han desarrollado un procedimiento en tres etapas que permite preparar el derivado deuterado del tapazol así como otros derivados del mismo, en los que el grupo metilo colocado en posición 1 presenta tres átomos de deuterio. Dichos compuestos deuterados son especialmente ventajosos tanto en el campo farmacéutico como en el analítico.

Objeto de la invención

La presente invención, por tanto, tiene por objeto proporcionar un compuesto deuterado de fórmula (I).

Otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para preparar dicho compuesto deuterado.

Asimismo, otro objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto deuterado.

Finalmente, otro objeto de la invención es proporcionar el uso de dicho compuesto deuterado para fabricar un medicamento destinado al tratamiento del hipertiroidismo o para usar como patrón en la detección del compuesto tireostático correspondiente.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un compuesto deuterado de fórmula (I), en adelante "compuesto deuterado de la invención":

en la que:

En una realización particular del compuesto deuterado de la invención, R₁, R₂ y R₃ representan de forma independiente hidrógeno, o bien un grupo metilo o etilo que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi (-OH), metoxi (-OMe), etoxi(-OEt), benciloxi (-OBn), amina (-NH₂), metilamina (-NHMe), etilamina(-NHEt), tosilamina (-NHTs), mesilamina (-NHMs), tiol (-SH), tiometoxi (-SMe), tioetoxi (-SEt), acetoxi (-OCOCH₃) o benzoiloxi (-OBz); o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

En una realización preferida, R₁, R₂ y R₃ representan de forma independiente hidrógeno o metilo. En una realización aún más preferida, R₁, R₂ y R₃ representan hidrógeno. En otra realización aún más preferida, R₁ y R₂ representan hidrógeno y R₃ representa metilo.

Así, los compuestos deuterados de fórmula (I) preferidos de la invención son los siguientes:

[1] 1-trideuterometil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol (tapazol deuterado); y

[2] 1-trideuterometil-5-metil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol.

En otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto deuterado de la invención previamente descrito, en adelante "procedimiento de la invención", que comprende las etapas de:

En la primera etapa del procedimiento, la metilación del imidazol correspondiente se efectúa empleando una base y un reactivo...

1. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) caracterizado porque comprende las etapas de:

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el haluro de metilo deuterado empleado en la etapa (a) es yoduro de metilo deuterado.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico e hidruro potásico.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) es tert-butil-litio.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa a una temperatura de entre 0ºC y -150ºC.

8. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa a una temperatura de -78ºC.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa durante un tiempo de entre 5 y 60 min.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa durante un tiempo de 30 minutos.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción con azufre elemental de la etapa (c) se efectúa a reflujo.