SAL DEL ÁCIDO METANOSULFÓNICO DEL COMPUESTO DE PIRAZOLOPIRIMIDINA, CRISTAL DEL MISMO Y PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DEL MISMO.

Metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina

Campo Técnico

La presente invención se refiere a metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5a]pirimidina, un cristal del mismo y un proceso para la preparación del mismo.

10 Antecedentes El Factor de Liberación de Corticotropina (CRF) era un péptido que comprendía 41 restos aminoacídicos y se aisló del hipotálamo ovino en 1981. Se sugirió que el CRF se liberaba del hipotálamo y controlaba una secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) de la hipófisis [Science, 218, 377-379

15 (1982)]. La ACTH, que se libera por una estimulación del CRF, estimula una secreción de cortisol de la corteza suprarrenal y se refiere a una acción sistémica para reproducción, crecimiento, función gastrointestinal, inflamación, sistema inmune, sistema nervioso, etc. Por consiguiente, se piensa que el CRF

20 desempeña un papel como un regulador de estas funciones. En vista de esto, ha obtenido gran atención una relación del CRF y una enfermedad del sistema nervioso central o un trastorno neuropsiquiátrico. En una memoria descriptiva del documento WO 02/053565, se describió un compuesto de fórmula (A)

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de XA e YA es independientemente carbono o nitrógeno y ambos no son nitrógeno al mismo tiempo; WA es carbono o nitrógeno; cada uno de UA y ZA es independientemente CR2A, NR13A, nitrógeno, oxígeno, azufre, C=O o C=S;

30 R2A es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-8, (iii) alquenilo C2-8, (iv) alquinilo C2-8, (v)

átomo de halógeno, (vi) CF3, (vii) ciano, (viii) nitro, (ix) NR9AR10A, (x) OR11A, (xi) SH, (xii) S(O)nAR12A, (xiii) COR11A, (xiv) COOR11A, (xv) CONR9AR10A, (xvi) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10, (xvii) un anillo mono o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre o (xviii) alquilo C1-4 sustituido; ----es un enlace sencillo o un doble enlace;

**(Ver fórmula)**

es un anillo carbocíclico C4-6 o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre y estos anillos están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, átomo de halógeno y CF3; R1A es (i) alquilo C1-8 sin sustituir o sustituido, (ii) alquenilo C2-8 sin sustituir o sustituido, (iii) alquinilo C2-8 sin sustituir o sustituido, (iv) NR4AR5A, (v) OR6A, (vi) SH, (vii) S(O)nR7A, (viii) COR6A, (ix) COOR6A, (x) CONR4AR5A, (xi) NR8ACOR6aA, (xii) NR8ACOOR6A, (xiii) NR8ACONR4AR5A, (xiv) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-15 sin sustituir o sustituido, (xv) un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3-15 miembros sin sustituir o sustituido que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre; como antagonista del receptor de CRF.

20 Además, en el opúsculo anterior se describió el clorhidrato de 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.

Por otro lado, se describió como un intermedio de un compuesto de fórmula (A), un compuesto de fórmula (B)

**(Ver fórmula)**

en la que R2A-a es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-8, (iii) alquenilo C2-8, (iv) alquinilo C2-8, (v) átomo de halógeno, (vi) trifluorometilo, (vii) ciano, (viii) nitro,

(ix) NR9AR10A, (x) OR11A (xi) SH, (xii) S(O)nR12A, (xiii) COR11A, (xiv) COOR11A,

(xv) CONR9AR10A, (xvi) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10, (xvii) un anillo

mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre o (xviii) alquilo C1-4 sustituido, con la condición de que R2A-a no sea OH, ciano, =N-OR11A o un grupo que contenga OH, ciano o =N-OR11A,

R3A-a

5 es (i) un anillo mono-o bi-carbocíclico C5-10 sustituido, o (ii) un anillo mono-o bi-heterocíclico de 5-10 sustituido que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, con la condición de que estos grupos anteriores no sean un grupo OH, ciano, =N-OR11A o un grupo que contenga OH, ciano o =N-OR11A;

10 En el compuesto de fórmula (B), se describieron 1-ciano-1-(2-metil-4metoxifenil)propan-2-ona (un compuesto B-1) y 1-ciano-1-(2-cloro-4metoxifenil)propano-2-ona (un compuesto B-2) como Ejemplo de referencia y se mostró que estos compuestos pueden producirse mediante un proceso

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

El [Proceso a] se realiza mediante una reacción de 1,2-dimetil-4

metoxibenceno con N-bromosuccinimida y 2,2'-azobisisobutilonitrilo y después

se realiza mediante una reacción del compuesto obtenido y cianuro sódico.

El [Proceso b] se realiza mediante una reacción de un compuesto

preparado en el [proceso A] y sodio metálico en acetato de etilo.

El [Proceso c] se realiza mediante una reacción de 3-cloro-4bromoanisol y borato de triisopropilo, en tetrahidrofurano, en presencia de nbutil litio.

El [Proceso d] se realiza mediante una reacción de un compuesto preparado en el [proceso c] y 4-yodo-5-metilisoxazol, en una mezcla de dimetoxietano/agua, en presencia de carbonato sódico y tetraquis(trifenilfosfina)paladio.

El [Proceso e] se realiza mediante una reacción de un compuesto preparado en el [proceso d] y metóxido sódico en metanol.

En la memoria descriptiva del documento WO 02/053565, se describió, como un compuesto concreto, clorhidrato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina. La estabilidad térmica de este compuesto era mala, y como para este compuesto, a más de cierta temperatura se separó y se dio el escape del ácido clorhídrico. Además, la cristalinidad de este compuesto era mala y el rendimiento del cristal era muy bajo.

Como se ha descrito anteriormente, fue difícil proporcionar estabilidad al compuesto de clorhidrato que procesa un carácter de estabilidad térmica inferior y un bajo rendimiento del cristal. Además, puede darse un problema si es necesario un proceso de calor en un proceso de producción de productos farmacológicos, por lo que el compuesto clorhidrato fue indeseable como una sustancia farmacéutica para fármacos.

Por otro lado, en un proceso para la preparación del intermedio de fórmula (B) descrito en el opúsculo anterior, la reacción del [proceso b] usando sodio metálico en el esquema A necesitó equipamiento especializado para darse en condiciones alcalinas fuertes, por lo que no se adecuó a una producción industrial. Además, el rendimiento total del compuesto B-1 en los dos procesos ([proceso a] y [proceso b]) fue lento, en particular del 59%.

En la reacción del esquema B, el 4-yodo-5-metilisoxazol usado en el [proceso d] no se adecuó a una producción industrial, debido a que fue difícil un procedimiento de obtención de metil isoxazol, que es un material de 4-yodo-5metilisoxazol. Además, se necesitaron tres procesos para producir el compuesto B-2 y el rendimiento total fue bajo, en particular del 27%.

Como se ha descrito anteriormente, el procedimiento para la preparación que se ha descrito en el opúsculo anterior, procesó algunos problemas, por ejemplo, un gran número de procesos, un bajo rendimiento del compuesto objeto y una productividad industrial inferior.

Los inventores de la presente invención han realizado estudios exhaustivos para solucionar los problemas anteriores y, como resultado, ha descubierto que el objeto se logra mediante un nuevo compuesto de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina y un nuevo cristal del mismo.

Además, los inventores de la presente invención han descubierto un 10 proceso que no se incluye en las reivindicaciones para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que todos los símbolos son como se definen en lo sucesivo; que pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II)

Ar-X (II) en la que todos los símbolos son como se definen en lo sucesivo; y un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en la que todos los símbolos son como se define en lo sucesivo; en un catalizador homogéneo, el compuesto de fórmula (I) era un intermedio de metanosulfonato...

1. Metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.

2. Un cristal de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.

3. El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene el espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Fig. 3.

4. El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un ángulo de difracción 2θ en 8,96, 12,70, 13,69, 14,98, 15,74, 16,38, 17,63, 18,98,19,71, 20,49, 21,37, 22,26, 22,88, 23,76, 24,70, 25,79 y 26,57 en el espectro de difracción de rayos X en polvo usando irradiación CU-Kα.

5. El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene el espectro de resonancia infrarroja mostrado en la Fig. 4.

6. El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene absorción de espectro de resonancia infrarroja en 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533 y 522 cm-1.

7. Un proceso para la preparación de metanosulfonato de 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina, que comprende hacer reaccionar 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina con ácido metanosulfónico.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que se ha descrito en la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

9. Una composición farmacéutica que comprende el 1% o más de un cristal como un ingrediente activo descrito en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es un antagonista de CRF.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es un agente de prevención y/o tratamiento de una enfermedad mediada por CRF.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la enfermedad mediada por CRF es un trastorno neuropsiquiátrico o una enfermedad del sistema digestivo.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno anímico, un trastorno de ansiedad, un trastorno relacionado con el estrés, un trastorno de la alimentación, un síntoma por uso y dependencia de fármaco psicoticomimético, un trastorno mental orgánico, esquizofrenia o un trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la enfermedad del sistema digestivo es un síndrome de intestino irritable o una alteración gastrointestinal inducida por estrés.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el trastorno anímico es depresión, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión posparto, depresión inducida por abuso infantil, trastorno afectivo bipolar o trastorno disfórico premenstrual.

16. Una medicina que comprende metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5a]pirimidina y uno o más medicamentos seleccionados entre antidepresivos tricíclicos, antidepresivos tetracíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina, psicoanalépticos, agentes ansiolíticos, agentes antipsicóticos, ligandos del receptor de benzodiazepina mitocondrial, antagonistas de NK1, agentes pro-motilidad gastrointestinal, antagonistas de 5-HT3, agonistas de 5

HT4, agentes anticolinérgicos, fármacos antidiarreicos, laxantes y moduladores del sistema nervio autónomo.

17. Un antagonista de CRF que comprende metanosulfonato de 8-(3

5 pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.

18. Una inyección que comprende metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2

metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,510 a]pirimidina.

19. La inyección de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende un agente solubilizante y/o un ajustador de pH.

20. Uso de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con el factor de liberación de corticotropina (CRF).