Un compuesto de fórmula IA-ii:

Quinazolinas útiles como moduladores de canales iónicos.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y procedimientos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención

Los canales de Na son fundamentales en la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como neuronas y miocitos. Juegan papeles clave en tejidos excitables entre los que se incluyen el cerebro, el músculo liso del tracto gastrointestinal, el músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, la médula espinal y las vías respiratorias. Como tales, juegan papeles clave en una diversidad de estados de enfermedad tales como epilepsia (véase Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), dolor (véase Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, y col. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci USA 96(14): 7635-9 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, y col. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), miotonía (véase Meola, G. y V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopaties" Neurol Sci 21(5): S953-61 y Mankodi, A. y C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), ataxia (véase Meisler, M. H., J. A. Kearney, y col. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81), esclerosis múltiple (véase Black, J. A., S. Dib-Hajj, y col. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci USA 97(21): 11598-602, y Renganathan, M., M. Gelderblom, y col. (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42), intestino irritable (véase Su, X., R.E. Wachtel, y col. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, y Laird, J. M., V. Souslova, y col. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)- mice" J Neurosci 22(19): 8352-6), incontinencia urinaria y dolor visceral (véase Yoshimura, N., S. Seki, y col. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6), así como una serie de disfunciones psiquiátricas tales como ansiedad y depresión (véase Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73).

Los canales de Na dependientes de voltaje comprenden una familia de genes constituida por 9 subtipos diferentes (NaV1.1-NaV1.9). Como se muestra en la Tabla 1, estos subtipos muestran una localización específica de tejido y diferencias funcionales (véase Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). Tres miembros de la familia de genes (NaV1.8, 1.9 y 1.5) son resistentes al bloqueo por el bloqueante de los canales de Na bien conocido TTX, demostrando especificidad de subtipo dentro de esta familia de genes. El análisis mutacional ha identificado el glutamato 387 como un resto crítico para la unión de TTX (véase Noda, M., H. Suzuki, y col. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6).

(Tabla pasa a página siguiente)

Tabla 1 (Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central, SNP = sistema nervioso periférico, GRD = ganglio de la raíz dorsal, GT = ganglio del trigémino):

En general, los canales de sodio dependientes de voltaje (NaV) son responsables del inicio del rápido ascenso de los potenciales de acción en el tejido excitable del sistema nervioso, que transmite las señales eléctricas que componen y codifican las sensaciones de dolor normales y aberrantes. Los antagonistas de los canales NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para el tratamiento de una diversidad de afecciones dolorosas que incluyen, pero sin limitación, el dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Antagonistas de NaV conocidos, tales como TTX, lidocaína (véase Mao, J. y L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17), bupivacaína, fenitoína (véase Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), lamotrigina (véase Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), y carbamazepina (véase, Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59 (5 Suppl 2): S14-7), han mostrado que son útiles para atenuar el dolor en modelos humanos y animales.

La hiperalgesia (extrema sensibilidad a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de lesiones o inflamación de tejidos refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de neuronas aferentes primarias de alto umbral que inervan el sitio de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es crítica para la generación y propagación de potenciales de acción neuronales. Cada vez hay más pruebas que indican que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno usado para controlar la excitabilidad neuronal (véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). En las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (GRD) se encuentran varios canales de sodio dependientes de voltaje cinética y farmacológicamente distintos. La corriente resistente a TTX es insensible a concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y presenta cinéticas de activación e inactivación lentas y un umbral de activación más despolarizado en comparación con otros canales de sodio dependientes de voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX principalmente se restringen a una subpoblación de neuronas sensoriales probablemente implicadas en la nocicepción. Específicamente, las corrientes de sodio resistentes a TTX se expresan casi exclusivamente en neuronas que tienen un pequeño diámetro de cuerpo celular; y dan lugar a axones de pequeño diámetro de conducción lenta y que responden a la capsaicina. Una gran cantidad de pruebas experimentales demuestra que en fibras C se expresan canales de sodio resistentes a TTX y son importantes en la transmisión de información nociceptiva a la médula espinal.

La administración intratecal de oligo-desoxinucleótidos antisentido que se dirigen a una región única del canal de sodio resistente a TTX (NaV1.8) produjo una reducción significativa en la hiperalgesia inducida por PGE₂ (véase, Khasar, S. G., M. S. Gold, y col. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20). Más recientemente, Wood y colegas generaron una línea de ratones knockout que carece de NaV1.8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en ensayos que evalúan la respuesta de los animales al agente inflamatorio carragenina (véase, Akopian, A. N., V. Souslova, y col. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8). Además, se observaron déficits tanto en mecano- como en termorrecepción en estos animales. La analgesia mostrada por los mutantes knockout para Nav1.8 es coherente con observaciones acerca del papel de corrientes resistentes a TTX en nocicepción.

Los experimentos de inmunohistoquímica, hibridación in situ y electrofisiología in vitro han mostrado, todos ellos, que el canal de sodio NaV1.8 se localiza selectivamente en las neuronas sensoriales pequeñas del ganglio de la raíz dorsal y el ganglio del trigémino (véase, Akopian, A. N., L. Sivilotti, y col. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62). El papel principal de estas neuronas es la detección y transmisión de estímulos nociceptivos. Las pruebas antisentido e inmunohistoquímicas...

1. Un compuesto de fórmula IA-ii:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

a) el anillo formado por R¹ y R² tomados juntos se selecciona entre

y el anillo formado por R¹ y R² tomados juntos está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R⁴, y z es 0-5;

b) en las que z es 0-5, y cada uno de los grupos R⁴, cuando está presente, es independientemente halógeno, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N (R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂, -OCON(R')₂, COR', -NHCOOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁-C₆, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C₁-C₆, heteroarilalquilo C₁-C₆, alquilo C₁-C₆ cicloalifático o alquilo C₁-C₆ heterocicloalifático.

c) en las que R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_1-6 opcionalmente sustituido;

en las que x es 1 y cada grupo R³ es independientemente halógeno, CN, alquilo C₁-C₆ opcionalmente sustituido, OR', N(R')₂, CON(R')₂ o NRCOR'

d) en las que y es 0-5, y cada uno de los grupos R⁵, cuando está presente, es independientemente halógeno, CN, NO₂, -N(R')₂, -CH₂N (R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', - -NRCOR', -CON(R')₂, -S(O)₂N(R')₂, -OCOR', -COR', -CO₂R', -OCON(R')₂, -NR'SO₂R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(OR')₂, -OP(O)₂OR', -P(O)₂OR', -PO(R')₂, -OPO(R')₂, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁-C₆, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C₁-C₆, heteroarilalquilo C₁-C₆, alquilo C₁-C₆ cicloalifático, o alquilo C₁-C₆ heterocicloalifático; y

e) R^5a es Cl, Br, F, CF₃, Me, Et, CN, -COOH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, O(CH₂)OCH₃, -CONH₄ -COOCH₃, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂-SO₂NHC(CH₃)₂, -OCOC(CH₃)₃, -OCOCH₂C(CH₃)₃, -O(CH₂)₂N(CH₃)₂, 4-CH₃-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH₃)₂, OCO(ciclopentilo), -COCH₃, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido y

cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C_1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de 3-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados, de 8-12 miembros, que tienen 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocícilco o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹ y R² tomados juntos se selecciona entre:

a. azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido (jj), donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R⁴ es -NRSO₂R', -NRCOOR' o -NRCOR';

b. azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido (jj), donde z es 1 y R⁴ es -NRSO₂R';

c. azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido (jj), donde z es 1 y R⁴ es -NRCOOR';

d. azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido (jj), donde z es 1 y R⁴ es -NRCOR';

e. opcionalmente sustituido pirrolidin-1-ilo (ff), donde z es 1 ó 2 y R⁴ es Cl, Br, F, CF₃, CH₃, -CH₂CH₃, -OR' o -CH₂OR';

f. piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido (dd), donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R⁴ es Cl, Br, F, CF₃, CH₃, -CH₂CH₃, -OR' o -CH₂OR', -NRSO₂R', -NRCOOR' o -OCON(R')₂;

g. piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido (dd), donde z es 1 y R⁴ es F, CF₃, CH₃, -CH₂CH₃, -OR' o -CH₂OR';

h. piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido (dd), donde z es 1 y R⁴ es -NRSO₂R';

i. piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido (dd), donde z es 1 y R⁴ es -NRCOOR';

j. piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido (cc), donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R⁴ es -SOR', -CON(R')₂, -SO₂N(R')₂, -COR' o -COOR';

k. piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido (cc), donde z es 1 y R⁴ es -SOR'

l. piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido (cc), donde z es 1 y R⁴ es -COOR';

m. piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido (cc), donde z es 1 y R⁴ es -CON(R')₂;

n. piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido (cc), donde z es 1 y R⁴ es -SO₂N(R')₂; o

o. piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido (cc), donde z es 1 y R⁴ es -COR'.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que z es 0-5 y cada uno de los grupos R⁴ es independientemente Cl, Br, F, CF₃, CH₃, -CH₂CH₃, CN, -COOH, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂(CH₂)₃CH₃, -SO₂CH(CH₃)₂, -SO₂N(CH₃)₂, -SO₂CH₂CH₃, -C(O)OCH₂CH(CH₃)₂, -C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂, -NHCOOCH₃, -C(O)C(CH₃)₃, -COO(CH₂)₂CH₃, -C(O)NHCH(CH₃)₂, -C(O)CH₂CH₃, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, alcoxi C_1-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH₂ciclohexilo, piridilo, -CH₂piridilo o -CH₂tiazolilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 y cada grupo R³ es -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -F, -CF₃, -OCF₃, -CONHCH₃, -CONHCH₂CH₃, -CONH(ciclopropilo), -OCH₃, -NH₂, -OCH₂CH₃, o -CN.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R³ está sustituido en la posición 6 del anillo de quinazolina, q es 1, e y es 0, y los compuestos tienen la fórmula III:

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R³ está sustituido en la posición 7 del anillo de quinazolina, q es 1, e y es 0, y los compuestos tienen la fórmula IV:

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 y R³ está en la posición 6 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -F, -CF₃, -OCF₃, -CONHCH₃, -CONHCH₂CH₃, -CONH(ciclopropilo), -OCH₃, -NH₂, -OCH₂CH₃, o -CN.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 y R³ está en la posición 7 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -F, -CF₃, -OCF₃, -CONHCH₃, -CONHCH₂CH₃, -CONH(ciclopropilo), -OCH₃, -NH₂, -OCH₂CH₃, o -CN.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 y R³ está en la posición 6 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -F, -CF₃, -OCF₃, -OCH₃ o -OCH₂CH₃.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 y R³ está en la posición 7 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -F, -CF₃, -OCF₃, -OCH₃ o -OCH₂CH₃.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 y R³ está en la posición 6 del anillo de quinazolina y es -CON(R')₂ o NRCOR'.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

a) R¹ y R² tomados juntos son un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre azetidin-1-ilo (jj), pirrolidin-1-ilo (ff), piperidin-1-ilo (dd) o piperazin-1-ilo (cc);

b) z es 0-5 y cada uno de los grupos R⁴ es independientemente Cl, Br, F, CF₃, CH₃, -CH₂CH₃, CN, -COOH, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂(CH₂)₃CH₃, -SO₂CH(CH₃)₂, -SO₂N(CH₃)₂, -SO₂CH₂CH₃, -C(O)OCH₂CH(CH₃)₂, -C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂, -NH-COOCH₃, -C(O)C(CH₃)₃, -COO(CH₂)₂CH₃, -C(O)NHCH(CH₃)₂, -C(O)CH₂CH₃, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, alcoxi C_1-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH₂ciclohexilo, piridilo, -CH₂piridilo o -CH₂tiazolilo;

c) x es 1, y cada aparición de R³ es independientemente Cl, Br, F, CF₃, -OCF₃, Me, Et, CN, -COOH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -NHCOCH(CH₃)₂, -SO₂NH₂, -CONH(ciclopropilo), -CONHCH₃, -CONHCH₂CH₃, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi;

d) donde y es 0-4, y cada uno de los grupos R⁵, cuando está presente, es independientemente Cl, Br, F, CF₃, Me, Et, CN, -COOH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂NHC(CH₃)₂, -OCOC(CH₃)₃, -OCOCH₂C(CH₃)₃, -O(CH₂)₂N(CH₃)₂, 4-CH₃-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH₃)₂, OCO(ciclopentilo), -COCH₃, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido; y

e) R^5a es Cl, F, CF₃, Me, Et, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OH, -SO₂NH₂, -SO₂NHC(CH₃)₂, -OCOC(CH₃)₃, -OCOCH₂C(CH₃)₃, -O(CH₂)₂N(CH₃)₂, 4-CH₃-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH₃)₂, OCO(ciclopentilo) o -COCH₃.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^5a es Cl, F, CF₃, Me, Et, -OH, OR', -OCH₃ o -OCH₂CH₃.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R^5a es OH.

15. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R^5a es F.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

a) R¹ y R² tomados juntos son un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre azetidin-1-ilo (jj), pirrolidin-1-ilo (ff), piperidin-1-ilo (dd) o piperazin-1-ilo (cc);

b) z es 0-5 y cada uno de los grupos R⁴ es independientemente Cl, Br, F, CF₃, CH₃, -CH₂CH₃, CN, -COOH, -N(CH₃)₂, -N (Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂(CH₂)₃CH₃, -SO₂CH(CH₃)₂, -SO₂N(CH₃)₂, -SO₂CH₂CH₃, -C(O)OCH₂CH(CH₃)₂, -C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂, -NH-COOCH₃, -C(O)C(CH₃)₃, -COO(CH₂)₂CH₃, -C(O)NHCH(CH₃)₂, -C(O)CH₂CH₃, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre - piperidinilo, piperizinilo, morfolino, alcoxi C_1-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH₂ciclohexilo, piridilo, -CH₂piridilo o -CH₂tiazolilo;

c) x es 1, y cada aparición de R³ es independientemente Cl, Br, F, CF₃, -OCF₃, Me, Et, CN, -COOH, -OH o -OCH₃;

d) y es 0 ó 1, y cada uno de los grupos R⁵, cuando está presente, es independientemente Cl, Br, F, CF₃, Me, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂NHC(CH₃)₂; y

e) R^5a es F, -OR' o NHSO₂R'.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^5a es OR', x es 1 y R³ está en la posición 6 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -F, -CF₃, -OCF₃, -OCH₃ o -OCH₂CH₃.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^5a es OR', x es 1 y R³ está en la posición 7 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -F, -CF₃, -OCF₃, -OCH₃ o -OCH₂CH₃.

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19. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre

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20. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

21. Un uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la fabricación de un medicamento para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada entre dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefalea en racimos, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor fuerte o intratable, dolor nociceptivo, dolor episódico, dolor postquirúrgico o dolor de cáncer.

22. El uso de la reivindicación 21 en el que la enfermedad, afección o trastorno está implicado en la activación o hiperactividad de los canales de sodio dependientes de voltaje.

23. El uso de la reivindicación 21 en el que la enfermedad, afección o trastorno está implicado en la activación o hiperactividad de los canales de calcio.

24. El uso de la reivindicación 21 en el que la enfermedad, afección o trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio.

25. El uso de la reivindicación 21 en el que la enfermedad, afección o trastorno es dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello.

26. El uso de la reivindicación 21 en el que la enfermedad, afección o trastorno es dolor fuerte o intratable, dolor agudo, dolor postquirúrgico, dolor de espalda o dolor de cáncer.

27. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para inhibir una o más de las actividades de NAV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 o CaV2.2 en una muestra biológica in vitro.