PRODUCTO QUE COMPRENDE AL MENOS UN INHIBIDOR DE FOSFATASA CDC25 EN ASOCIACION CON AL MENOS OTRO AGENTE ANTICANCEROSO.

Un producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25,

en asociación con al menos otro agente anticanceroso elegido entre los inhibidores de las topoisomerasas de tipo I y/o II, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer. Caracterizado porque el inhibidor de fosfatasa Cdc25 asociado al otro agente anticanceroso es un compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que: R 1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, alcoxialquílico, alquiltioalquílico, cicloalquílico, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR 5 R 6 o un radical -CHR 35 R 36 en el que R 35 y R 36 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical indanilo o tetralinilo, o además R 35 y R 36 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un heterociclo saturado con de 5 a 7 eslabones y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo sustituidos eventualmente con radicales elegidos entre los radicales alquílico y el radical bencilo, pudiendo R 1 pudiendo también, cuando W representa O, representar además un radical arílico carbocíclico, sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico o alcoxi, representando X un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono, representando Y un sistema cíclico carbonado saturado con de 1 a 3 ciclos condensados elegidos independientemente entre los ciclos de 3 a 7 eslabones, o bien representando Y un heterociclo saturado con de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S, y unido al radical X mediante un eslabón N o CH, contando dicho heterocíclico saturado por otro lado de 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR 7 -, -CO-, -NR 8 -, -O- y -S-, representando R 7 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 8 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o además representando Y un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO 2NHR 9 y un radical NR 10 R 11 , representando R 9 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R 10 y R 11 independientemente radicales alquílicos, representando Z un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono, eligiéndose R 5 y R 6 independientemente entre un átomo de hidrógeno, un radical alquílico, aralquílico o -(CH 2) n- OH en el que n representa un número entero de 1 a 6, o representando R 5 un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, y representando R 6 un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o además formando R 5 y R 6 junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 12 R 13 -, -O-, -S- y -NR 14 -, representando R 12 y R 13 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 14 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o representando R 14 además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyente elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi, representando R 2 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico; o formando R 1 y R 2 además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radi- 64 null ES 2 332 137 T3 cales -CR 15 R 16 -, -O-, -S- y -NR 17 -, representando R 15 y R 16 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 17 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico; R 3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi o alquiltio; R 4 representa un radical alquílico, cicloalquílico, cicloalquilalquílico, ciano, amino, -CH2-COOR 18 , -CH2-CO- NR 19 R 20 o -CH2-NR 21 R 22 , o bien R 4 representa un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi o NR 37 R 38 , o además R 4 representa un radical fenílico con dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi, representando R 18 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, representando R 19 un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO 2NHR 23 y un radical NR 24 R 25 , representando R 23 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R 24 y R 25 independientemente radicales alquílicos, representando R 20 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, o formando R 19 y R 20 además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 26 R 27 -, -O-, -S- y -NR 28 -, representando R 26 y R 27 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 28 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o R 28 representando además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi, representando R 21 un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO2NHR 29 y un radical NR 30 R 31 , representando R 29 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R 30 y R 31 independientemente radicales alquílicos, representando R 22 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, o formando R 21 y R 22 además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 32 R 33 -, -O-, -S- y -NR 34 -, representando R 32 y R 33 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 34 un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o aralquílico, o representando R 34 además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi, eligiéndose R 37 y R 38 independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico, o formando R 37 y R 38 junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR 39 R 40 -, -O-, -S- y -NR 41 -, representando R 39 y R 40 independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R 41 un átomo de hidrógeno o un radical alquílico; y W representa O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I)

Producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25 en asociación con al menos otro agente anticanceroso.

La presente invención tiene por objeto un producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25 en asociación con al menos otro agente anticanceroso, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer.

El control de la transición entre las diferentes fases del ciclo celular durante la mitosis o la meiosis está asegurado por un conjunto de proteínas cuyas actividades enzimáticas están asociadas a estados diferentes de fosforilación. Estos estados están controlados por dos grandes clases de enzimas: las cinasas y las fosfatasas.

La sincronización de las diferentes fases del ciclo celular permite así la reorganización de la arquitectura celular en cada ciclo del conjunto de los seres vivos (microorganismos, levadura, vertebrados, plantas). Entre las cinasas, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) juegan un papel principal en el control del ciclo celular. La actividad enzimática de estas diferentes CDK está controlada por otras dos familias de enzimas que trabajan en oposición (Jessus y Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La primera agrupa cinasas tales como Wee1 y Mik1, que desactivan las CDK fosforilando ciertos aminoácidos (Den Haese y cols., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). La segunda agrupa fosfatasas tales como Cdc25, que activan las CDK desfosforilando los restos tirosina y treonina de CDK (Gould y cols., Science (1990), 250, 1573-1576).

Las fosfatasas se clasifican en 3 grupos: las serina/treonina-fosfatasas (PPasas), las tirosina-fosfatasas (PTPasas), y las fosfatasas de doble especificidad (DSPasas). Estas fosfatasas juegan un papel importante en la regulación de numerosas funciones celulares.

En lo que concierne a las fosfatasas Cdc25 humanas, 3 genes (Cdc25-A, Cdc25-B y Cdc25-C) codifican las proteínas Cdc25. Además, se han identificado variantes resultantes del empalme alternativo de los genes Cdc25 (véase, por ejemplo, Baldin y cols., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).

El papel de las fosfatasas Cdc25 en la oncogenia es ahora mejor conocido, y los mecanismos de acción de estas fosfatasas se ilustran en particular en las referencias siguientes: Galaktionov y cols., Science (1995), 269, 1575-1577; Galaktionov y cols., Nature (1996), 382, 511-517; y Mailand y cols., Science (2000), 288, 1425-1429.

En particular, se informa ahora de la sobreexpresión de las diferentes formas de Cdc25 en numerosas series de tumores humanos:

- Cáncer de mama: véase Cangi y cols., resumen 2984, "AACR meeting San Francisco", 2000);

- Linfomas: véase Hernández y cols., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 y Hernández y cols., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767;

- Cánceres de cabeza y cuello: véase Gasparotto y cols., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368.

Por otro lado, el grupo de E. Sausville se refiere a una correlación inversa entre el nivel de expresión de Cdc25-B en un panel de 60 lineas y sus sensibilidades a los inhibidores de CDK, sugiriendo que la presencia de Cdc25 puede aportar una resistencia a ciertos agentes antitumorales, y más particularmente a los inhibidores de CDK (Hose y cols., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).

Entre otros objetivos, se buscan por eso ahora compuestos capaces de inhibir las fosfatasas Cdc25, con el fin de utilizarlos especialmente como agentes anticancerosos.

La invención se refiere a un producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25 en asociación con al menos otro agente anticanceroso, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer.

Preferentemente, la invención se referirá a un producto que comprende un inhibidor de fosfatasa Cdc25 en asociación con otro agente anticanceroso, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer.

Por utilización terapéutica simultánea, se entiende en la presente solicitud una administración de varios principios activos por la misma vía y en el mismo momento. Por utilización separada, se entiende especialmente una administración de varios principios activos sensiblemente en el mismo momento por vías diferentes. Por utilización terapéutica escalonada en el tiempo, se entiende una administración de varios principios activos en momentos diferentes, y especialmente un modo de administración según el cual el conjunto de la administración de uno de los principios activos se lleva a cabo antes de que comience la administración del otro o de los otros principios activos. También se puede administrar uno de los principios durante varios meses antes de administrar el otro o los otros principios activos. No hay tratamiento simultáneo en este caso.

Según la invención, el agente anticanceroso asociado al inhibidor de la fosfatasa Cdc25 será preferentemente tal que actúe según una vía diferente a las fosfatasas Cdc25. En particular, dicho agente anticanceroso asociado tendrá una concentración inhibidora CI₅₀ de al menos 50 µM en relación a las fosfatasas Cdc25, o también tendrá otra actividad con un dosis CI₅₀ al menos 10 veces más débil con respecto a la de las fosfatasas Cdc25. La asociación realizada conforme a la invención es tal que presenta una sinergia.

Conforme a la invención, el inhibidor de la fosfatasa Cdc25 se elige entre los derivados de benzotiazol-4,7-dionas y de benzoxazol-4,7-dionas con la fórmula general (I) definida más adelante.

Un cierto número de derivados de benzotiazol-4,7-dionas y de benzoxazol-4,7-dionas es ya conocido.

En particular, la patente GB 1534275 se refiere a herbicidas cuyo principio activo es un compuesto que responde a una de las fórmulas generales

en las que:

R¹ representa especialmente un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o cicloalquílico;

R² representa especialmente un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o cicloalquílico;

X representa especialmente un átomo de halógeno o un radical alcoxi;

Y y Z pueden representar especialmente, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un ciclo de tiazol sustituido eventualmente con un radical alquílico; y

R representa especialmente un radical alquílico.

Por otra parte, la solicitud de patente PCT WO 99/32115 describe los compuestos de fórmula general (A3),

en la que:

los sustituyentes R²-R⁶ se eligen entre el grupo constituido de un átomo de hidrógeno, de sustituyentes donadores de electrones, de sustituyentes atractores de electrones, y de sustituyentes moduladores de electrones;

y Y⁵ y Y⁶ se eligen especialmente entre el grupo constituido de un átomo de hidrógeno, de sustituyentes donadores de electrones, de sustituyentes atractores de electrones, y de sustituyentes moduladores de electrones.

En la solicitud de patente PCT WO 99/32115, la expresión "sustituyente donador de electrones" hace referencia a un grupo funcional que tienen tendencia a donar densidad electrónica; se citan los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo. Siempre en esta solicitud de patente, "sustituyente atractor de electrones" hace referencia a un grupo funcional que tiene tendencia a atraer densidad electrónica; se citan los sustituyentes ciano, acilo, carbonilo, fluoro, nitro, sulfonilo y trihalometilo. Por último, un "sustituyente modulador de electrones" se define en esta solicitud como un grupo funcional que tiene tendencia a modular la densidad electrónica, el cual puede a la vez atraer y donar electrones, y es en consecuencia tal que puede estabilizar un producto intermedio catiónico en una reacción de sustitución electrófila aromática; se cita un grupo funcional que incluye, por ejemplo, sustituyentes amino (por ejemplo -NH₂, alquilamino o dialquilamino), hidroxi, alcoxi o arilo, sustituyentes heterocíclicos, átomos de halógeno, etc.

Los...

1. Un producto que comprende al menos un inhibidor de fosfatasa Cdc25, en asociación con al menos otro agente anticanceroso elegido entre los inhibidores de las topoisomerasas de tipo I y/o II, para una utilización terapéutica simultánea, separada, o escalonada en el tiempo, en el tratamiento del cáncer.

Caracterizado porque el inhibidor de fosfatasa Cdc25 asociado al otro agente anticanceroso es un compuesto de fórmula general (I)

en la que:

R¹ representa un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, alcoxialquílico, alquiltioalquílico, cicloalquílico, -(CH₂)-X-Y, -(CH₂)-Z-NR⁵R⁶ o un radical -CHR³⁵R³⁶ en el que R³⁵ y R³⁶ forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical indanilo o tetralinilo, o además R³⁵ y R³⁶ forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un heterociclo saturado con de 5 a 7 eslabones y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo sustituidos eventualmente con radicales elegidos entre los radicales alquílico y el radical bencilo,

pudiendo R¹ pudiendo también, cuando W representa O, representar además un radical arílico carbocíclico, sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico o alcoxi,

representando X un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono,

representando Y un sistema cíclico carbonado saturado con de 1 a 3 ciclos condensados elegidos independientemente entre los ciclos de 3 a 7 eslabones, o bien representando Y un heterociclo saturado con de 1 a 2 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S, y unido al radical X mediante un eslabón N o CH, contando dicho heterocíclico saturado por otro lado de 2 a 6 eslabones suplementarios elegidos independientemente entre -CHR⁷-, -CO-, -NR⁸-, -O- y -S-, representando R⁷ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R⁸ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o además representando Y un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO₂NHR⁹ y un radical NR¹⁰R¹¹, representando R⁹ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R¹⁰ y R¹¹ independientemente radicales alquílicos, representando Z un enlace o un radical de alquileno lineal o ramificado con de 1 a 5 átomos de carbono,

eligiéndose R⁵ y R⁶ independientemente entre un átomo de hidrógeno, un radical alquílico, aralquílico o -(CH₂)_n-OH en el que n representa un número entero de 1 a 6,

o representando R⁵ un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, y representando R⁶ un átomo de hidrógeno o un radical metilo,

o además formando R⁵ y R⁶ junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR¹²R¹³-, -O-, -S- y -NR¹⁴-, representando R¹² y R¹³ independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R¹⁴ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o representando R¹⁴ además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyente elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

representando R² un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico;

o formando R¹ y R² además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR¹⁵R¹⁶-, -O-, -S- y -NR¹⁷-, representando R¹⁵ y R¹⁶ independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R¹⁷ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico;

R³ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi o alquiltio;

R⁴ representa un radical alquílico, cicloalquílico, cicloalquilalquílico, ciano, amino, -CH₂-COOR¹⁸, -CH₂-CO-NR¹⁹R²⁰ o -CH₂-NR²¹R²², o bien R⁴ representa un radical arílico carbocíclico o heterocíclico sustituido eventualmente de 1 a 4 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico, haloalquílico, alcoxi, haloalcoxi o NR³⁷R³⁸, o además R⁴ representa un radical fenílico con dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,

representando R¹⁸ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico,

representando R¹⁹ un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO₂NHR²³ y un radical NR²⁴R²⁵, representando R²³ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R²⁴ y R²⁵ independientemente radicales alquílicos,

representando R²⁰ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico,

o formando R¹⁹ y R²⁰ además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR²⁶R²⁷-, -O-, -S- y -NR²⁸-, representando R²⁶ y R²⁷ independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R²⁸ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o aralquílico, o R²⁸ representando además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

representando R²¹ un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o un radical aralquílico cuyo grupo arílico está sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente elegidos independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquílico, un radical haloalquílico, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO₂NHR²⁹ y un radical NR³⁰R³¹, representando R²⁹ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico o fenílico, y representando R³⁰ y R³¹ independientemente radicales alquílicos,

representando R²² un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, o formando R²¹ y R²² además junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR³²R³³-, -O-, -S- y -NR³⁴-, representando R³² y R³³ independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R³⁴ un átomo de hidrógeno, un radical alquílico o aralquílico, o representando R³⁴ además un radical fenílico sustituido eventualmente de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquílico o alcoxi,

eligiéndose R³⁷ y R³⁸ independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico, o formando R³⁷ y R³⁸ junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 eslabones con de 1 a 2 heteroátomos, eligiéndose los eslabones necesarios para completar el heterociclo independientemente entre los radicales -CR³⁹R⁴⁰-, -O-, -S- y -NR⁴¹-, representando R³⁹ y R⁴⁰ independientemente cada vez que intervienen un átomo de hidrógeno o un radical alquílico, y representando R⁴¹ un átomo de hidrógeno o un radical alquílico; y

W representa O o S;

o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I)

2. Un producto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se elige entre los compuestos siguientes:

- 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-il-etil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-metil-5-[(2-piperidin-1-il-etil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

- 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;

y las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.

3. Un producto según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de las topoisomerasas de tipo I y/o II es la camptotecina o uno de sus análogos.

4. Un producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de las topoisomerasas de tipo I y/o II es un compuesto de fórmula general (III)

en forma racémica, de enantiómero o todas las combinaciones de estas formas, en la que

R₁ representa un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alquinilo inferior, un haloalquilo inferior, un alcoxi inferior-alquilo inferior o un alquiltio inferior-alquilo inferior;

R₂, R₃ y R₄ representan, independientemente, i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, nitro, nitroalquilo inferior, amido, amidoalquilo inferior, hidrazino, hidrazino-alquilo inferior, azido, azido-alquilo inferior, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mSR₆, (CH₂)_mCO₂R₆, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)R₈, O(CH₂)_mNR₆R₇, OC(O)NR₆R₇, OC(O)(CH₂)_mCO₂R₆, o ii) los radicales substituidos (es decir, sustituido de una a cuatro veces en el grupo arílico o el heterociclo) o sin sustituir siguientes: (CH₂)_n[N=X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC(O)[N=X] (en el que [N=X], en esta invención, representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones con el átomo de nitrógeno N, que es miembro del grupo heterocíclico, y X representa los miembros restantes, necesarios para completar el grupo heterocíclico, seleccionados entre el grupo constituido de O, S, CH₂, CH, N, NR₉ y COR₁₀), arilo o arilo-alquilo inferior, en los que los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilamino inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior-alquilo inferior; o R₂ y R₃ forman juntos una cadena de 3 ó 4 eslabones, en la que los elementos de la cadena se seleccionan entre el grupo constituido de CH, CH₂, O, S, N o NR₉;

R₅ representa i) H, halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, ciano, cianoalquilo, alquilo inferior-sulfonil alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, nitro, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mN(CH₃)(CH₂)_n NR₆R₇, (CH₂)_mOC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)NR₆R₇, (CH₂)_mS(O)_qR₁₁, (CH₂)_mP(O)R₁₂R₁₃, (CH₂)₂P(S)R₁₂R₁₃, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arílico o heteroarílico) o sin sustituir siguientes: (CH₂)_n[N=X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC(O)[N=X], arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por alquilo inferior, halo, nitro amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior-alquilo inferior;

R₆ y R₇ representan, independientemente, i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arilo) o sin sustituir siguientes: arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior-alquilo inferior;

R₈ representa i) H, un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino, alquilo inferior-amino, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, o ii) uno de radicales sustituidos (es decir, de una a cuatro veces sobre el grupo arilo) o sin sustituir siguientes: arilo o arilo-alquilo inferior, en los cuales los sustituyentes eventuales son elegidos entre el grupo constituido por un alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

R₉ representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo, o arilo sustituido con uno o varios grupos elegidos entre el radical alquilo inferior, halo, nitro, amino, alquilo inferior-amino, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

R₁₀ representa H, un alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, o arilo sustituido (es decir, que presenta de uno a cuatro sustituyentes sobre el grupo arilo) con uno o varios grupos elegidos entre el radical alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior;

R₁₁ representa un alquilo inferior, arilo, (CH₂)_mOR₁₄, (CH₂)_mSR₁₄, (CH₂)₂NR₁₄R₁₅ o (CH₂)_m[N=X];

R₁₂ y R₁₃ representan, independientemente, un alquilo inferior, arilo, alcoxi inferior, ariloxi o amino;

R₁₄ y R₁₅ representan, independientemente, H, un alquilo inferior o arilo;

R₁₈ y R₁₉ representan, independientemente, H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi;

R₂₀ representa H o halo;

m es un número comprendido entre 0 y 6;

n es 1 ó 2; y

q representa un número entero de 0 a 2; y [N=X] representa un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, representando X la cadena necesaria para completar dicho grupo heterocíclico, y seleccionada del grupo constituido de O, S, CH₂, CH, N, NR₉ y COR₁₀;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

5. Un producto según la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (III) o su sal farmacéuticamente aceptable se elegirá entre: el diflomotecan y la (+)-9-cloro-5-etil-5-hidroxi-10-metil-12-(4-metilpiperidinometil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-c]quinolina-3,15-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de las topoisomerasas de tipo I y/o II es el compuesto SN-38.

7. Un producto según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de las topoisomerasas de tipo I y/o II es la doxorubicina o la amsacrina.