PROCESO Y FORMULACION DE COMPRESION DIRECTA.

Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa,

en donde la dispersión contiene partículas que consisten de un inhibidor de DPP-IV que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil) amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde al menos 60% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm

Proceso y formulación de compresión directa.

Esta invención se relaciona con comprimidos especialmente comprimidos formados por compresión directa de un compuesto inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), un proceso para la preparación de este, con nuevas formulaciones farmacéuticas como se reivindica en la reivindicación 1. La invención además se relaciona con un proceso para preparar los comprimidos mediante la mezcla del ingrediente activo y los excipientes específicos en las nuevas formulaciones y luego la compresión directamente de las formulaciones en los comprimidos elaborados por compresión directa.

Los inhibidores de DPP-IV se conocen en el oficio. Por ejemplo, los inhibidores de DPP-IV son en cada caso genérica y específicamente revelados por ejemplo, en WO 98/19998,DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 y WO 9967279.

WO 9819998 revela las pirrolidinas N-(N'-glicil sustituido)-2-ciano, en particular 1-[2-[5-Cianopridin-2-il]amino]-etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina. Los compuestos preferidos descritos en WO03/002553 se enumeran en las páginas 9 a 11. La aplicación de la patente publicada WO 0034241 y la patente publicada US 6110949 revelan las pirrolidinas adamantil-amino-acetil-2-ciano N-sustituidas y pirrolidinas N-(glicil sustituido)-4-ciano respectivamente. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 1 a 4. En particular estas aplicaciones describen el compuesto 1-[[(3-Hydroxy-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (también conocido como LAF237).

LAF237 es el compuesto de la invención y específicamente se revela en el Ejemplo 1 de WO 00/34241. Las formulaciones preferidas para la administración de LAF237 se describen en la aplicación provisional US No. 60/604274.

El inhibidor del compuesto DPP-IV, y sus correspondientes sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales y se administra vía enteral, por ejemplo, vía oral, en la forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos en forma ovalada, etc. o vía parenteral, por ejemplo, vía intravenosa, en la forma de soluciones inyectables estériles o suspensiones. Las composiciones enterales y parenterales se pueden preparar por medios convencionales.

El inhibidor del compuesto DPP-IV y sus correspondientes sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, se pueden formular en composiciones farmacéuticas enterales y parenterales, que contienen una cantidad de la sustancia activa que es efectiva, para tratar las condiciones mediadas por la inhibición de DPP-IV, tales composiciones en la forma de dosificación unitaria y dichas composiciones que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable.

El inhibidor del compuesto DPP-IV, se puede administrar en forma pura enantioméricamente, por ejemplo, >98%, preferiblemente >99%; o junto con el enantiómero R, por ejemplo, en la forma racémica. Los rangos de dosificación anteriores se basan en los compuestos de fórmula (I), descartando la cantidad del enantiómero R.

En vista de su capacidad para inhibir DPP-IV, el inhibidor del compuesto DPP-IV y sus correspondientes sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, es útil en el tratamiento de las condiciones mediadas por la inhibición de DPP-IV. Basándose en lo anterior y los descubrimientos en literatura, se espera que el compuesto revelado en este documento sea útil en el tratamiento de condiciones, tales como diabetes mellitus no-dependiente de la insulina, artritis, obesidad, trasplante alogénico y osteoporosis-calcitonina. Además, basándose en los papeles de los péptidos similares al glucagón, tales como GLP-1 y GLP-2, y su asociación con la inhibición de DPP-IV, se espera que los compuestos revelados en este documento sean útiles por ejemplo, para producir un efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar los cambios catabólicos pos-quirúrgicos y respuestas hormonales al estrés, o para reducir la mortalidad y morbilidad después del infarto de miocardio, o en el tratamiento de condiciones relacionadas con los efectos anteriores que pueden ser mediados por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2.

Más específicamente, por ejemplo, el inhibidor del compuesto DPP-IV, y sus correspondientes sales de adición e ácido farmacéuticamente aceptables, mejora la respuesta a la insulina temprana a un desafío de glucosa oral y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento diabetes mellitus no dependiente de la insulina.

El inhibidor del compuesto DPP-IV, útil en esta invención es higroscópico, presenta problemas de estabilidad, y no se puede comprimir inherentemente. Por consiguiente, existe una necesidad de proporcionar una composición de flujo libre y cohesiva, capaz de ser comprimida directamente en comprimidos fuertes con un aceptable perfil de disolución in vitro. Los comprimidos se pueden definir como formas farmacéuticas de dosificación sólida que contienen sustancias fármacos con o sin rellenos apropiados. Se producen por compresión o compactación de una formulación que contiene el ingrediente activo y ciertos excipientes seleccionados, para ayudar en el proceso y para mejorar las propiedades del producto. Los comprimidos pueden ser con recubrimiento o sin recubrimiento y se hacen a partir de polvo, materiales cristalinos. Ellos pueden incluir varios diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y en muchas casos, colorantes. Los excipientes utilizados se clasifican de acuerdo con la función que realizan. Por ejemplo, un deslizante se puede utilizar para mejorar el flujo del polvo mezclado en la tolva y en la matriz del comprimido.

Se ha generalizado el uso de comprimidos desde los finales del siglo 19 y la mayoría de formas de dosificación farmacéuticas se comercializan como comprimidos. Las principales razones de la popularidad de los comprimidos como una forma de dosificación son la simplicidad, bajo costo y la velocidad de producción. Otras razones incluyen estabilidad del medicamento, la conveniencia de empaque, transporte y dispensación. Para el paciente o consumidor, los comprimidos ofrecen la conveniencia de administración, la facilidad de la dosificación exacta, compacidad, portabilidad, suavidad de sabor, facilidad de administración y elegante apariencia distintiva.

Los comprimidos pueden ser planos, con película o divididos en dos con recubrimiento edulcorado, grabados, de capas o liberación sostenida. Se pueden fabricar en una variedad de tamaños, formas y colores. Los comprimidos pueden ser ingeridos, masticados o disueltos en la cavidad bucal o debajo de la lengua. Pueden ser disueltos en agua para la aplicación local o tópica. Los comprimidos estériles normalmente se utilizan para soluciones parenterales y para implantación debajo de la piel.

Además de los ingredientes activos o terapéuticos, los comprimidos pueden contener un número de materiales inertes conocidos como excipientes. Pueden ser clasificados de acuerdo con el papel que juegan en el comprimido final. La composición primaria incluye un rellenador, aglutinante, lubricante y deslizante. Otros excipientes que dan características físicas al acabado del comprimido son los agentes de coloración, y saborizantes en el caso de comprimidos masticables. Sin excipientes la mayoría de los fármacos e ingredientes farmacéuticos no se pueden comprimir directamente en comprimidos. Esto es en primer lugar debido al flujo pobre y las propiedades cohesivas de la mayoría de los fármacos. Por lo general, los excipientes se adicionan a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que se comprime. Tales propiedades se imparten a estos excipientes a través de las etapas de pre-tratamiento, tales como granulación húmeda, pre-compresión, esferonización o cristalización de secado por atomización.

Los lubricantes se suelen adicionar para prevenir que los materiales de tableteado se adhieran a los punzones, para minimizar la fricción durante la compresión de los comprimidos, y para permitir la extracción de la tableta comprimida de la matriz. Tales lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla del comprimido final en cantidades por lo general menores del 1% en peso.

Además, los comprimidos a menudo contienen diluentes que se adicionan para incrementar el peso de masa de la mezcla resultante en un tamaño práctico para la compresión. Esto es a menudo necesario...

1. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de un inhibidor de DPP-IV que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde al menos 60% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm.

2. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de un inhibidor de DPP-IV que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 60% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm preferiblemente entre 10 a 250 µm, y

ii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg o de 0.01 a 0.03 mm/mg.

3. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la dispersión contiene partículas que consisten de el inhibidor de DPP-IV, que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y en donde;

i) al menos 60% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es menor de 250 µm preferiblemente entre 10 a 250 µm,

ii) el contenido de agua del comprimido es menor de 10% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR, y

iii) la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.002 a 0.06 mm/mg.

4. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 50 a 150 µm.

5. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el contenido de agua del comprimido es menor del 5% después de 1 semana a 25ºC y 60% de HR.

6. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la relación del espesor del comprimido con el peso del comprimido es de 0.01 a 0.03 mm/mg.

7. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde al menos 60% o al menos 80% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 10 a 250 µm.

8. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde al menos 25% o al menos 35% de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido está entre 50 a 150 µm.

9. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el comprimido comprende

(a) 5-60% en peso, sobre una base en peso seco de un inhibidor de DPP-IV, que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino] acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-20% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

10. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el comprimido comprende

(a) 20-40% preferiblemente 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de un inhibidor de DPP-IV, que es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

11. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 10, en donde el comprimido comprende

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de una (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 62-78% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(c) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

12. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 11, en donde el comprimido comprende;

(a) 22-28% en peso, sobre una base en peso seco de una (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido.

13. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 que comprende;

(a) 30-35% en peso, sobre una base en peso seco de una (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, y

(b) 58-72% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable.

14. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

i) uno o dos diluentes seleccionados de celulosa microcristalina y lactosa

ii) los dos diluentes celulosa microcristalina y lactosa,

iii) 25-70% preferiblemente 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, o

iv) 25-70% preferiblemente 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable y 5-40% preferiblemente 18-35% en peso, sobre una base en peso seco de lactosa.

15. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 que comprende;

(c) 1-6% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable, y/o

(d) 0.1-10% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

16. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

(a) 20-35% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 25-70% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 5-40% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable;

(e) 0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

17. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

(a) 30-35% preferiblemente 30-32% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 35-50% preferiblemente 40-45% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 18-35% preferiblemente 20-25% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 1-4% preferiblemente 1.5-2.5% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(e) 0.5-4% preferiblemente 0.1-2% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

18. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

(a) 20-35% preferiblemente 22-28% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) 35-55% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) 18-35% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) 1-4% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(e) 0.5-4% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

19. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 que comprende;

(a) de aproximadamente 22% a aproximadamente 28% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(b) de aproximadamente 45% a aproximadamente 50% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;

(c) de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(d) de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2.5% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(e) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso, sobre una base en peso seco de estearato de magnesio.

20. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde

i) 85 a 99.5% del ingrediente activo se libera entre 0 y 10 minutos, y

ii) 90 a 99.5% del ingrediente activo se libera entre 10 y 15 minutos.

21. Un comprimido farmacéutico por compresión o un comprimido farmacéutico por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la distribución del tamaño de partícula de los excipientes farmacéuticos en el comprimido está entre 5 y 400 µm.

22. Un comprimido farmacéutico por compresión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que es un comprimido por compresión directa.

23. Proceso para preparar un comprimido por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en forma de dosificación unitaria, que comprende:

(a) mezclar como un % en peso, sobre una base de peso seco:

(i)        6-60% en peso, sobre una base en peso seco del inhibidor de DPP-IV; y

(ii)        y al menos un excipiente seleccionado de un diluente, un desintegrante y un lubricante,

para formar una formulación del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo para el tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido; y

(b) compresión de la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión en una forma de dosificación unitaria siendo dicho inhibidor de DPP-IV la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido.

24. Proceso para preparar un comprimido por compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en una forma de dosificación unitaria, que comprende:

(a) mezclar como un % en peso, sobre una base de peso seco:

(i)        25-35% en peso, sobre una base en peso seco del inhibidor de DPP-IV;

(ii)        40-95% en peso, sobre una base en peso seco de un diluente farmacéuticamente aceptable;

(iii)        0-10% en peso, sobre una base en peso seco de un desintegrante farmacéuticamente aceptable; y

(iv)        0.25-6% en peso, sobre una base en peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable, para formar una formulación del inhibidor de DPP-IV en la forma de un polvo para el tableteado, capaz de ser comprimido directamente en un comprimido; y

(b) compresión de la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido del inhibidor de DPP-IV por compresión en forma de dosificación unitaria, siendo dicho inhibidor de DPP-IV la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido.

25. Proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en donde la formulación mezclada comprende:

(i) 20-35% o preferiblemente 25-30% en peso, sobre una base en peso seco de la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido, en forma libre o en la forma de sal de adición de ácido;

(ii) 25-70% en peso o preferiblemente 35-50% en peso, sobre una base en peso seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable, tal como Avicel PH 102;

(iii) 5-40% en peso o preferiblemente 18-35% en peso, sobre una base en peso seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;

(iv) 0-10% en peso o preferiblemente 1-4% en peso, sobre una base en peso seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y

(v) 0.25-6% en peso o preferiblemente 0.5-4% en peso, sobre una base en peso seco de un estearato de magnesio farmacéuticamente aceptable.

26. Proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la composición mezclada utilizada en la etapa (a) se selecciona de las composiciones de las reivindicaciones 9 a 19.