FORMULACIÓN PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS MEDIANTE LA COMBINACIÓN DE AGENTES HIDRÓFILOS E HIDRÓFOBOS.

Formulación para la liberación controlada de fármacos mediante la combinación de agentes hidrófilos e hidrófobos Campo técnico Implantes biodegradables formulados para la liberación controlada, sostenida de fármacos. Antecedentes de la invención Los implantes sólidos farmacéuticamente activos que proporcionan liberación sostenida de un principio activo son capaces de proporcionar una concentración relativamente uniforme de principios activos en el cuerpo. Los implantes son particularmente útiles para proporcionar una alta concentración local en un sitio diana específico durante periodos prolongados de tiempo. Estas formas de liberación sostenida reducen el número de dosis del fármaco a administrar, y evitan los picos y valles de la concentración de fármaco que se dan con las terapias tradicionales de fármacos. El uso de un sistema biodegradable de administración de fármacos tiene el beneficio adicional de que el implante gastado no necesita extraerse del sitio diana. Muchos de los beneficios previstos de los implantes de liberación retardada dependen de la liberación sostenida a un nivel relativamente constante. Sin embargo, formulaciones de fármacos hidrófobos con matrices biodegradables pueden tener un perfil de liberación que muestra poca o ninguna liberación hasta que la erosión de la matriz se produzca, punto en el que hay una descarga de fármaco. El ojo es de particular interés cuando se formulan fármacos implantables, porque uno puede reducir la cantidad de tratamientos quirúrgicos requeridos, y proporcionar niveles eficaces de fármaco específicamente al ojo. Cuando se inyecta una solución directamente en el ojo, el fármaco desaparece rápidamente o se agota desde dentro del ojo en la circulación general. Desde un punto de vista terapéutico, esto puede ser tan inútil como no administrar el fármaco. Debido a esta dificultad inherente de suministrar fármacos en el ojo, el tratamiento médico exitoso de las enfermedades oculares es insuficiente. Las formulaciones de liberación sostenida perfeccionadas que permiten una velocidad de liberación constante de fármaco son de interés considerable para usos médicos y veterinarios. Bibliografía relevante Las Patentes de Estados Unidos 4.997.652 y 5.164.188 desvelan implantes biocompatibles para introducirlos en la cámara anterior o segmento posterior del ojo para el tratamiento de una afección ocular. Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Delivery, en : CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, pág. 39-90, describe la encapsulación para la liberación controlada del fármaco. Heller en: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppas ed., Vol. Ill, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, pág. 137-149, describe además polímeros bioerosionables. Anderson et al., Contraception (1976) 13:375 y Miller et al., J. Biomed Materials Res. (1977) 11:711, describen diversas propiedades del ácido poli(DL-láctico). La Patente de Estados Unidos 5.075.155 desvela formulaciones de liberación sostenida con polímeros y copolímeros de ácido láctico. El documento EP 0 474 098 A desvela composiciones que comprenden un fármaco apenas soluble, un polímero soluble en agua y un polímero biodegradable. Di Colo (1992) Biomaterials 13:850-856 describe la liberación controlada de fármacos a partir de polímeros hidrófobos. Sumario de la invención ES 2 368 951 T3 De acuerdo con la presente invención, se proporciona un implante para su uso en un método de tratamiento de afecciones oculares insertando dicho implante en la cámara posterior del ojo, siendo dicho implante adecuado para la liberación sostenida de fármaco y comprendiendo: un copolímero polilactato ácido glicólico, a una concentración de al menos el 20% en peso del implante, dexametasona a una concentración del 10 al 50% en peso del implante, y un modulador de liberación a una concentración del 10 al 50% en peso del implante, donde el modulador de liberación es un acelerador en forma de un agente hidrófilo que tiene una solubilidad de al menos 100 g/ml en agua a temperatura ambiente, y en el que la dexametasona se libera en una dosificación terapéutica que no varía más de un 100% durante un periodo de al menos 3 días. 2 Breve descripción de los dibujos La Figura 1A muestra el perfil de liberación de un fármaco hidrófobo a partir de un sistema de administración de fármaco de liberación prolongada. La Figura 1B muestra el perfil del mismo fármaco cuando se formula en un sistema de administración de fármaco con un modulador de liberación. La Figura 2A muestra el perfil de liberación de dexametasona en ausencia o presencia del modulador de liberación, ciprofloxacina HCl. La Figura 2B muestra la liberación de ciprofloxacina en presencia de dexametasona. La figura 2C muestra la liberación de ciprofloxacina en ausencia de un modulador de liberación. La Figura 2D muestra el perfil de liberación a partir de un sistema de administración de fármaco que tiene combinados fármacos hidrófilos e hidrófobos, y además tiene un modulador de liberación farmacéuticamente inactivo. La Figura 3 muestra una vista transversal de un ojo. Descripción de las realizaciones específicas ES 2 368 951 T3 Se alcanza una liberación controlada de fármaco mediante una formulación mejorada de implantes biodegradables de liberación lenta. La velocidad de liberación de un fármaco desde un implante se modula por la adición de un modulador de liberación al implante. La liberación de un agente hidrófobo se incrementa por la incorporación de un acelerador en el implante, mientras que se incluyen retardantes para reducir la velocidad de liberación de agentes hidrófilos. El modulador de liberación puede ser fisiológicamente inerte, o un agente terapéuticamente activo. Las formulaciones de interés incluyen fármacos antiinflamatorios, por ejemplo, glucocorticoides, AINE, etc., combinados con un agente oftálmicamente activo. La velocidad de liberación del agente terapéuticamente activo está controlada por la velocidad de transporte a través de la matriz polimérica del implante, y la acción del modulador. Modulando la velocidad de liberación, el agente se libera a una velocidad sustancialmente constante dentro del intervalo de dosificación terapéutica, durante el periodo de tiempo deseado. La velocidad de liberación normalmente no variará más de aproximadamente el 100% durante el tiempo deseado, más generalmente no más del 50%. El agente está disponible en el/ los sito/os específico/s donde se necesita el agente, y se mantiene a una dosis eficaz. El transporte del fármaco a través de la barrera polimérica también se ve afectado por la solubilidad del fármaco, el carácter hidrófilo del polímero, el grado de reticulación del polímero, la expansión del polímero después de la absorción de agua de modo que haga a la barrera polimérica más permeable al fármaco, la geometría del implante, y similares. A elevadas cargas de fármaco, es decir, a una concentración de carga por encima del umbral teórico de percolación, la teoría de la percolación predice el potencial para la lixiviado del fármaco procedente de la matriz del sistema de administración del fármaco. En tales casos, los moduladores de liberación son útiles para disminuir el proceso de lixiviado. El modulador de liberación es un agente que altera de una manera definida la liberación de un fármaco desde un implante biodegradable. Puede ser un acelerador o un retardante. Los aceleradores serán compuestos hidrófilos, que se usan en combinación con agentes hidrófobos para aumentar la velocidad de liberación. Los agentes hidrófilos son aquellos compuestos que tienen una solubilidad en agua a temperatura ambiente de al menos 100 g/ml. Los agentes hidrófobos son aquellos compuestos que tienen una solubilidad en agua a temperatura ambiente menor de 100 g/ml. Los agentes terapéuticamente activos que se benefician de formulaciones con un modulador de liberación pueden proceder de, pero sin limitación, las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores-ACE, citocinas endógenas que influyen en la membrana basal, agentes que influyen en el crecimiento de las células endoteliales, agonista o bloqueador adrenérgico, inhibidor de aldosa reductasa, analgésico; anestésico; antialérgico; antibacteriano; antifibrótico; antifúngico por ejemplo, anfotericina B; antiglaucoma; antihiper o antihipotensivo; antiinflamatorio, antineoplástico, antiprotozoario; antitumoral; antivírico; inhibidor de anhidrasa carbónica; agentes quelantes; colinérgico; inhibidor de colinesterasa, estimulantes del SNC; anticonceptivo; receptor agonista o antagonista de dopamina; estrógeno; glucocorticoide; inhibidor de glucosidasa, factor de liberación; inhibidor de la hormona del crecimiento; estimulante del crecimiento; hemolítico; antagonista... [Seguir leyendo]

1. Un implante para su uso en un método de tratamiento de afecciones oculares por inserción de dicho implante en la cámara posterior del ojo, siendo dicho implante adecuado para la liberación sostenida de fármaco y 5 comprendiendo: un copolímero polilactato y ácido glicólico a una concentración de al menos el 20% en peso del implante, dexametasona a una concentración del 10 al 50% en peso del implante, y un modulador de liberación a una concentración del 10 al 50% en peso del implante, en el que el modulador de 10 liberación es un acelerador en forma de un agente hidrófilo, que tiene una solubilidad de al menos 100 g/ml en agua a temperatura ambiente, y en el que la dexametasona se libera en una dosificación terapéutica que no varía más de aproximadamente el 100% durante un periodo de al menos 3 días. 15 2. El implante de la reivindicación 1, que tiene un diámetro de 1 a 3 mm. ES 2 368 951 T3 3. El implante de la reivindicación 1, en el que el implante tiene una geometría seleccionada entre el grupo que consiste en fibras, láminas, películas, microesferas, discos circulares y placas. ES 2 368 951 T3 11 ES 2 368 951 T3 12 ES 2 368 951 T3 13 ES 2 368 951 T3 14