PROCESO PARA PREPARAR (S)-4-FLUOROMETIL-DIHIDRO-FURAN-2-ONA.
Proceso para preparar (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ºna, de fórmula **(Ver fórmula)**que comprende las etapas de a) conversión de un glicidil-éter de fórmula **(Ver fórmula)**donde R1a es un grupo protector,
con un fluoruro, para obtener una fluorhidrina de fórmula **(Ver fórmula)**donde R1a tiene el significado antedicho; b) esterificación del grupo hidroxilo en la fluorhidrina de la fórmula IV con un derivado de ácido sulfónico; c) sustitución del éster con un malonato de dialquilo de 15 fórmula **(Ver fórmula)**donde R1b es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6, en presencia de una base, para dar un intermedio de fórmula **(Ver fórmula)**donde R1a y R1b son tal como se ha definido arriba, seguida de d) ciclación, hidrólisis y descarboxilación en condiciones ácidas
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/061676.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: ZUTTER, ULRICH.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 30 de Octubre de 2007.
Fecha Concesión Europea: 28 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D307/32 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- C07D307/32 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a un proceso para preparar (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, de fórmula
**(Ver fórmula)**
y al uso de dicho proceso para fabricar derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina, de fórmula
**(Ver fórmula)**
que son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enferme
dades relacionadas con la DPP-IV.
Los derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula II
**(Ver fórmula)**
15 en que R2, R3 y R4 se eligen independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquenilo C2-C6, donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo elegido entre alcoxi C1-C6-carbonilo, arilo y heterociclilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables están revelados en la solicitud de patente internacional PCT WO 2005/000848.
El objeto de la presente invención era proporcionar una síntesis técnicamente factible del intermedio principal en la fabricación de los derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula II, es decir la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula I.
Se encontró que el proceso de la presente invención, tal como se destaca más adelante, permitía resolver el problema.
De no indicarse otra cosa, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y precisar el significado y alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.
En esta descripción el término “inferior” se emplea para referirse a un grupo formado por uno a seis, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono.
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose flúor, bromo y cloro.
El término “alquilo”, solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, sobre todo de uno a diez átomos de carbono.
El término “alquilo inferior”, solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno hasta cuatro átomos de carbono. Como ejemplos de este término cabe mencionar los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y análogos. Como radicales alquilo inferiores son preferibles el metilo y el etilo, especialmente el metilo.
El término “fenilalquilo inferior” se refiere a grupos alquilo inferiores como los arriba definidos, en que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está sustituido por un grupo fenilo. El anillo fenílico puede estar sustituido tal como se define aquí. Ejemplos preferidos de grupos fenilalquilo inferior son bencilo, 4-metilbencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo, sobre todo bencilo.
Tal como se usa aquí, el término “alquenilo inferior” denota un radical de cadena hidrocarbonada, no sustituida o sustituida, de 2 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 hasta 4 átomos de carbono, con uno o dos enlaces dobles olefínicos, preferiblemente un enlace doble olefínico. Como ejemplos cabe citar vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo)
o 2-butenilo (crotilo).
El término “alcoxi” se refiere al grupo R'-O-, en que R' es alquilo. El término “alcoxi inferior” se refiere al grupo R'-O-, en que R' es un grupo alquilo inferior tal como se ha definido arriba. Como ejemplos de grupos alcoxi inferior cabe citar p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, preferiblemente metoxi.
El término “alcoxicarbonilo inferior” se refiere al grupo
R'-O-C(O)-, en que R' es un grupo alquilo inferior tal como se ha definido arriba.
El término “arilo” se refiere a un radical mono- o policarbocíclico aromático monovalente tal como fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, que puede estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, con alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, azido, amino, dialquilo inferioramino o hidroxilo.
El término “cicloalquilo” se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente de tres a cinco átomos de carbono. Como ejemplos cabe citar radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, prefiriéndose ciclopropilo y ciclobutilo. Estos radicales cicloalquilo pueden estar opcional e independientemente mono-, di- o trisustituidos con alquilo inferior o halógeno.
El término “heterociclilo” se refiere a un radical Nheterocíclico aromático o saturado de 5 o 6 miembros, el cual puede llevar opcionalmente otro átomo de nitrógeno u oxígeno, por ejemplo imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazino, piperidino o pirrolidino, preferiblemente piridilo, tiazolilo o morfolino. Estos anillos heterocíclicos opcional e independientemente mono-, di
o trisustituidos con alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, azido, amino, dialquilo inferior-amino o hidroxilo. El sustituyente preferido es alquilo inferior y, sobre todo, metilo.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” incluye
las sales de los compuestos de fórmula II con ácidos inorgá
nicos u orgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, maleico, acético, fumárico, succínico, tartárico, metanosulfónico, salicílico, ptoluensulfónico y análogos, que no son tóxicos para los orga
5 nismos vivos. Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, hidrocloruros, hidrobromuros y las sales del ácido metanosulfónico, con especial preferencia por los hidrocloruros. En concreto la presente invención se refiere a la prepa
10 ración de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, de fórmula
**(Ver fórmula)**
que comprende las etapas de a) conversión de un glicidil-éter de fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1a es un grupo protector, con un fluoruro, para obtener una fluorhidrina de fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1a tiene el significado antedicho; b) esterificación del grupo hidroxilo en la fluorhidrina de la fórmula IV con un derivado de ácido sulfónico; c) sustitución del éster con un malonato de dialquilo de fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1b es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6, en pre
sencia de una base, para dar un intermedio de fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1a y R1b son tal como se ha definido arriba, seguida de 5 d) ciclación, hidrólisis y descarboxilación en condiciones ácidas. R1a
es un grupo protector de hidroxilo. R1a se elige, con preferencia, del grupo constituido por terc-butilo (t-Bu), alilo, bencilo (Bn), 4-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxiben
10 cilo (DMB) y tetrahidropiran-2-ilo (TP). En una forma de ejecución más preferida R1a tiene el significado de t-butilo. R1b R1b
es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6. se escoge preferiblemente del grupo formado por metilo, etilo, isopro15 pilo, terc-butilo y bencilo. En una forma de ejecución más
preferida R1b tiene el significado de metilo. Etapa a) La etapa a) comprende la conversión de un glicidil-éter
de fórmula II con un fluoruro, para obtener una fluorhidrina 20 de fórmula III.
El glicidil-éter de fórmula II preferido es el (S)-tbutilglicidiléter. El fluoruro es preferiblemente el difluoruro de hidrógeno y potasio.
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de 25 un catalizador de transferencia de fases. Un ejemplo adecuado de catalizador de transferencia de fases es el bisulfato de
tetrabutilamonio, el cual se usa normalmente en una cantidad del 0,1 al 10% molar respecto al glicidil-éter de fórmula II.
En general se emplea un glicol como el trietilenglicol en calidad de diluyente, aunque se pueden utilizar distintos disolventes orgánicos.
La...
Reivindicaciones:
1. Proceso para preparar (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ºna, de fórmula
**(Ver fórmula)**
que comprende las etapas de a) conversión de un glicidil-éter de fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1a es un grupo protector, con un fluoruro, para obtener una fluorhidrina de fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1a tiene el significado antedicho; b) esterificación del grupo hidroxilo en la fluorhidrina de la fórmula IV con un derivado de ácido sulfónico; c) sustitución del éster con un malonato de dialquilo de
15 fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1b es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6, en presencia de una base, para dar un intermedio de fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1a y R1b son tal como se ha definido arriba, seguida de d) ciclación, hidrólisis y descarboxilación en condiciones ácidas.
2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque R1a es terc-butilo.
3. Proceso según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R1b es metilo.
4. Proceso según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el fluoruro empleado en la etapa de conversión a) es difluoruro de potasio e hidrógeno.
5. Proceso según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la conversión de la etapa a) se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fases.
6. Proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fases es el bisulfato de tetrabutilamonio.
7. Proceso según las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado porque la conversión de la etapa a) se realiza en presencia de un trietilenglicol.
8. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ácido sulfónico empleado en la esterificación de la etapa b) se escoge entre anhídrido de ácido trifluorometansulfónico, cloruro de trifluorometansulfonilo, anhídrido de ácido metansulfónico, fluoruro de nonafluorobutansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de 2-nitrobencensulfonilo y cloruro de 4-nitrobencensulfonilo.
9. Proceso según la reivindicación 1 o 8, caracterizado porque la esterificación de la etapa b) se lleva a cabo con anhídrido de ácido trifluorometansulfónico, en presencia de una amina y un disolvente orgánico inerte, a una temperatura
comprendida entre -40ºC y 20ºC.
10. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la base empleada para la sustitución del éster en la etapa c) se escoge entre un hidruro de metal alcalino y un alcóxido de
5 metal alcalino.
11. Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque se usa terc-butóxido sódico.
12. Proceso según la reivindicación 1, 10 u 11, caracterizado porque la sustitución del éster en la etapa c) se lleva a
10 cabo en presencia de un disolvente orgánico en un intervalo de temperatura entre -20ºC y 50ºC.
13. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido utilizado en la transformación de la etapa d) es un ácido mineral en solución acuosa.
14. Proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque se usa solución acuosa de ácido sulfúrico.
15. Compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
donde R1a es un grupo protector y R1b es alquilo C1-C6 o fenil20 alquilo C1-C6.
16. Compuesto de la reivindicación 15 en que R1a es t-butilo y R1b es metilo.
17. Proceso para preparar derivados de pirido [2,1-a]isoquinolina de la fórmula
**(Ver fórmula)**
en que R2, R3 y R4 se eligen independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquenilo C2-C6, donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo elegido entre alcoxi C1-C6-carbonilo, arilo y heterociclilo, que comprende el proceso según las reivindicaciones 1 a 14, seguido de e) acoplamiento de la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ºna de fórmula
**(Ver fórmula)**
con un derivado amino-pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula
donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, f) ciclación de la amida resultante de fórmula
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula
**(Ver fórmula)**
5 donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, y g) desprotección del grupo amino.
18. Proceso según la reivindicación 17 para preparar (S)-1((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2
10 ona, que comprende el proceso según las reivindicaciones 1 a
14, seguido de e) acoplamiento de la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ºna de fórmula
**(Ver fórmula)**
con (2S,3S,11bS)-3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de terc-butilo, f) ciclación del (2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexa
hidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de
terc-butilo resultante en presencia de una base, y
g) desprotección del (2S,3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2
oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexa
hidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de
terc-butilo obtenido.
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