PROCESO DE SINTESIS DIASTEREOSELECTIVA CON 6-BROMO-4-(3-CLOROFENIL)-2-METOXI-QUINOLINA.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVII)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/051932.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.

Inventor/es: ANGIBAUD, PATRICK RENE, JANSSEN-CILAG, BROECKX, RUDY, LAURENT, MARIA, FILLIERS,WALTER FERDINAND MARIA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 16 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D233/64 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4178 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • C07D233/54 C07D 233/00 […] › que tienen dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • C07D233/54 C07D 233/00 […] › que tienen dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Fragmento de la descripción:

Proceso de síntesis diastereoselectiva con 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina.

La presente invención se refiere al proceso de síntesis diastereoselectiva de compuestos de imidazol sustituidos en posición 5 que tienen actividad inhibidora de la farnesil-transferasa, y a compuestos utilizados en el proceso de síntesis para dichos compuestos de imidazol.

Los inhibidores de la farnesil-transferasa bloquean la modificación principal posterior a la traducción de la proteína Ras, interfiriendo así con su localización en la superficie interna de la membrana plasmática y la activación subsiguiente de los efectores situados aguas abajo. Aunque desarrollados inicialmente como estrategia para direccionar Ras en el cáncer, los inhibidores de la farnesil-transferasa han sido reconocidos subsiguientemente por actuar siguiendo mecanismos adicionales y más complejos que pueden extenderse más allá de Ras, implicando proteínas de fijación de GTP, quinasas, proteínas de fijación del centrómero y probablemente otras proteínas farnesiladas.

Un inhibidor particular de la farnesil-transferasa se describe en WO 97/21701, a saber (R)-(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona. La configuración estereoquímica absoluta del compuesto no se determinó en los experimentos descritos en la memoria descriptiva de patente arriba mencionada, pero el compuesto se identificó por el prefijo "(B)" para indicar que era el segundo compuesto aislado por la cromatografía en columna. Se ha encontrado que el compuesto así obtenido tiene la configuración (R)-(+). En lo sucesivo se hará referencia a este compuesto por su número de código publicado R115777, y tiene la fórmula (V) siguiente:


R115777 (Tipifarnib) es un inhibidor potente, oralmente activo, de la farnesilprotein-transferasa. Se trata de uno de los inhibidores de la farnesilprotein-transferasa más avanzados que, según se ha consignado, están actualmente en desarrollo clínico, siendo uno de los agentes que han progresado hasta los estudios en fase III.

Se ha encontrado que R115777 tiene actividad muy potente contra las enfermedades neoplásticas. Se ha observado actividad antineoplástica en tumores sólidos, tales como el cáncer de mama, y en enfermedades hematológicas malignas, tales como la leucemia. Se han realizado también estudios de combinación que demuestran que R115777 puede combinarse en condiciones seguras con varios fármacos anticáncer muy activos.

En WO 01/53289, se preparan los racematos (pm)(4-(3-clorofenil)-6-[(6-cloropiridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (racemato 1) y (pm)(4-(3-clorofenil)-6-[(6-cloropiridin-3-il)-(4-metoxi-bencilideno)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2- ona (racemato 2)


Después de la separación quiral de las moléculas utilizando cromatografía en columna, el resto bencilamino o el resto bencilideno de los enantiómeros (+) y/o (-) resultantes se convierte(n) en un grupo amino en condiciones ácidas.

En WO 97/21701, se describe (en la página 9, líneas 7-14) que pueden prepararse compuestos intermedios de fórmula (XIII) por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIV), en donde W es un grupo lábil apropiado, tal como por ejemplo halo, con una cetona intermedia de fórmula (XV). EN WO 97/21701, se describe que esta reacción puede efectuarse por conversión del compuesto intermedio de fórmula (XV) en un compuesto organometálico por agitación del mismo con una base fuerte tal como butil-litio y adición subsiguiente de la cetona intermedia de fórmula (XV). Se indica adicionalmente que, aunque esta reacción da en primer lugar un derivado hidroxilado (es decir, que R8 es hidroxi), dicho derivado hidroxilado puede convertirse en otros compuestos intermedios en los que R8 tiene otra definición por realización de transformaciones (de grupos funcionales) conocidas en la técnica. Los dibujos de los compuestos de fórmula (XIII), (XV) y (XIV) se han tomado de WO 97/21701, y los sustituyentes en estos dibujos son como se define en WO 97/21701.


En WO 97/21701, se describe también (desde la página 7 línea 32 hasta la página 8 línea 6) que los compuestos de fórmula (XVI), en donde R es C1-6alquilo, R(2-8,16-19) puede ser un sustituyente seleccionado de las listas que se definen en WO 97/21701 y R1 tiene un significado como se define en WO 97/21701 aparte de hidrógeno, pueden prepararse por hidrólisis de un éter intermedio de fórmula (XIII), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tales como agitación del compuesto intermedio de fórmula (XIII) en una solución acuosa ácida. Un ácido apropiado puede ser por ejemplo ácido clorhídrico. Subsiguientemente, la quinolinona resultante, en donde R1 es hidrógeno, puede transformarse en una quinolinona de fórmula (XVI) por N-alquilación conocida en la técnica. Los dibujos de los compuestos de fórmula (XIII) y (XVI) se han tomado de WO 97/21701 y los sustituyentes de estos dibujos son como se define en WO 97/21701:


La síntesis de R115777 como se describe originalmente en WO 97/21701, se presenta en el esquema 1.

En éste, en el paso 1, el compuesto intermedio 1-metil-imidazol en tetrahidrofurano, se mezcla con una solución de n-butil-litio en un disolvente de hexano al cual se añade clorotrietilsilano (cloruro de trietilsililo), seguido por una adición ulterior de n-butil-litio en hexano, enfriándose la mezcla resultante a -78ºC antes de la adición de una solución de un compuesto de fórmula (I), es decir 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se lleva seguidamente a la temperatura ambiente, y se hidroliza luego, se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se trata para obtener un compuesto de fórmula (II), a saber (pm)-6-[hidroxi(4-clorofenil)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.

En el paso 2, el compuesto hidroxilado de fórmula (II) se somete a cloración con cloruro de tionilo para formar un compuesto de fórmula (III), es decir (pm)-6-[cloro(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-( 3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.

En el paso 3, el compuesto clorado de fórmula (III) se trata con NH4OH en tetrahidrofurano para formar el compuesto amínico de fórmula (IV), a saber (pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.

En el paso 4, el compuesto amínico de fórmula (IV) se separa en sus enantiómeros por cromatografía quiral en columna sobre Chiracel OD (25 cm; eluyente: 100% etanol; caudal: 0,5 ml/min; longitud de onda: 220 nm). Las fracciones (B) puras se recogen y se recristalizan en 2-propanol dando como resultado R115777, el compuesto de fórmula (V).

Esquema 1


Sin embargo, el procedimiento descrito en WO 97/21701 tiene varias desventajas. Por ejemplo, durante el primer paso el procedimiento da como resultado la formación indeseable de un compuesto correspondiente de fórmula (XI), a saber 6-[hidroxi(4-clorofenil)(1-metil)-1H-imidazol-2-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona), en el cual el anillo de imidazol está unido al resto de la molécula en la posición 2 del anillo, en lugar de la posición 5 deseada. Al final del procedimiento, esto da como resultado la formación de un compuesto de fórmula (XII), a saber 6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona:


Adicionalmente, la proliferación del compuesto (V) utilizando cromatografía quiral es costosa y desventajosa teniendo en cuenta las grandes cantidades...

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVII)


en donde R es C1-6alquilo o C1-6alquilfenilo y en donde se añade n-butil-litio a una solución de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina en tetrahidrofurano, y se añade un compuesto de fórmula (XVIII) a la mezcla de reacción resultante


en donde R es C1-6alquilo o C1-6alquilfenilo, manteniendo la temperatura de reacción a -78ºC.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el exceso diastereomérico de un compuesto de fórmula (XVII) es 80% o mayor.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde

a) el número de equivalentes de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina es 1,25 o mayor,

b) el número de equivalentes de n-butil-litio es 1,35 o mayor,

c) el número de equivalentes del compuesto de fórmula (XVIII) es 1, y

d) la concentración del compuesto de fórmula (XVIII) es mayor que 0,55 mol/l.

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 2 o la reivindicación 3 en donde

h) el compuesto de fórmula (XVIII) se prepara por adición de una sulfinamida quiral de fórmula (X) al compuesto de fórmula (XIX),


i) el compuesto de fórmula (XVII) se convierte en el compuesto de fórmula (XX) en condiciones ácidas, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada,


j) el compuesto de fórmula (XXI) se prepara por hidrólisis del compuesto de fórmula (XX) con un ácido apropiado en un disolvente adecuado,


k) la quinolinona de fórmula (IV) se prepara por N-alquilación del compuesto de fórmula (XXI) con un agente de alquilación apropiado, en un disolvente adecuado


5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde la sulfinamida quiral de fórmula (X) es 2-metil-2-propano-sulfinamida o p-toluenosulfinamida.

6. Un compuesto de fórmula (XVIII)


y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo en donde R es C1-6alquilo o C1-6alquilfenilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el compuesto es el compuesto 22, el compuesto 23, el compuesto 25 o el compuesto 29


8. Un compuesto de fórmula (XVII)


y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo en donde el R es C1-6alquilo o C1-6alquilfenilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es el compuesto 24 o el compuesto 26:



 

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