PROCEDIMIENTO REGIOSELECTIVO DE PREPARACION DE BENZOIMIDAZOLTIOFENOS.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/033793.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA P.O. BOX 7929,PHILADELPHIA, PA 19101.

Inventor/es: CHEUNG, MUI, POBANZ, MARK, ANDREW, EMMITTE,KYLE,ALLEN, HORNBERGER,KEITH, KUNTZ,KEVIN,WAYNE, BADIANG,JENNIFER,GABRIEL.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D333/40 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Acido tiofeno-2-carboxílico.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación PCT:

  • C07D333/40 C07D 333/00 […] › Acido tiofeno-2-carboxílico.
  • C07D409/04 C07D 409/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento regioselectivo de preparación de benzoimidazol tiofenos.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar compuestos de benzoimidazol tiofeno. Los compuestos de benzoimidazol tiofeno que pueden prepararse usando los procedimientos de la presente invención se describen en la Solicitud PCT WO 2004/014899, presentada el 4 de agosto de 2003, para GlaxoSmithKline, junto con formulaciones farmacéuticas que los contienen, usos terapéuticos de los mismos y otros procedimientos para su preparación.

Breve sumario de la invención

La presente invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de fórmula (I):


en la que:

R1 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7) C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C (O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8 y Het; Ph es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, alquilo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Het es un heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno opcionalmente sustituido de 1 a 2 veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q1 es un grupo de fórmula: -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3

a, b y c son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1 y al menos uno de a o b es 1;

n es 0, 1, 2 ó 3;

cada Q2 es igual o diferente y es independientemente un grupo de fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4

quado dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR7, -S(O)fR7 y -NR7R8 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C5-6, cicloalquenilo C5-6, fenilo, heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

aa, bb y cc son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1;

cada Y1 e Y2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- y -N(R7)C(O)N(R7)-;

cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquileno, alquenileno y alquinileno;

cada R3 y R4 es igual o diferente cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 y un grupo de fórmula (ii):


quaden la que: quadel Anillo A se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C5-10, cicloalquenilo C5-10, arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; quadcada d es 0 ó 1; quadcada e es 0, 1, 2, 3 ó 4; quadcada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7) NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; quaddonde, cuando Q1 se define de manera que b es 1 y c es 0, R3 no es halo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8,...

 

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):


R1 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7,-NR7R8, N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8 y Het;

Ph es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, alquilo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3;

Het es un heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1,2,3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno opcionalmente sustituido de 1 a 2 veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3;

Q1 es un grupo de fórmula: -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3

a, b y c son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1 y al menos uno de a o b es 1;

n es 0, 1, 2 ó 3;

cada Q2 es igual o diferente y es un grupo de fórmula:

-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4

o dos grupos adyacentes Q2 se seleccionan entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR7, -S(O)fR7 y -NR7R8 y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C5-6, cicloalquenilo C5-6, fenilo, un heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

aa, bb y cc son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1;

cada Y1 e Y2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por -O-, -S(O)-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S O)2N(R7)C(O), -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- y -N(R7)C(O)N(R7)-;

cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquileno, alquenileno y alquinileno;

cada R3 y R4 es igual o diferente cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 y un grupo de fórmula (ii):


en la que:

quadel anillo A se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C5-10, cicloalquenilo C5-10, arilo, un heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y un heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; quadcada d es 0 ó 1; quadcada e es 0, 1, 2, 3 ó 4; quadcada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7-CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S (O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; quaddonde, cuando Q1 se define de manera que b es 1 y c es 0, R3 no es halo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3; quaddonde, cuando Q2 se define de manera que bb es 1 y cc es O, R4 no es halo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3; quadR5 es H. quadf es 0, 1 ó 2; y quadcada R7 y cada R8 son los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; o sal farmacéuticamente aceptable; quadcomprendiendo dicho procedimiento ciclar un compuesto de fórmula (VIII):

R10 se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados;

R11 es H o un grupo protector de triisopropilsililo;

y opcionalmente retirar el grupo protector de triisopropilsililo para preparar un compuesto de fórmula (I-A):


en la que

Alquilo (y alquileno) se refiere a cadenas hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituidas una o más veces con un halógeno.

donde, cuando Q2 se define de manera que bb es 1 y cc es 0, R4 no es halo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN o -N3;

R5 se selecciona de H.

f es 0, 1 ó 2; y

cada R7 y cada R8 son los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con el primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) anterior o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:

quada) ciclar un compuesto de fórmula (VIII):

quaden la que quadR10 se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados; y quadR11 es H o un grupo protector de triisopropilsililo; quady opcionalmente retirar el grupo protector de triisopropilsililo para preparar un compuesto de fórmula (I-A):

quadb) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I-A) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y miembros que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos).

2. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VIII):


en la que:

quadn, Q2 R11 y R10 son como se han definido en la reivindicación 1, quado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

que comprende reducir un compuesto de fórmula (VII):


en la que PG es un grupo protector de triisopropilsililo.

3. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VII):


en la que:

quadn, Q2 y R10 son como se han definido en la reivindicación 1 y quadPG es un grupo protector de triisopropilsililo; quado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

que comprende hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI)


4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula (1):


en la que:

quadR1, Q1, R5, son como se han definido en la reivindicación 1 y quadn es 1, 2 ó 3; quadcada Q2 es igual o diferente y es independientemente un grupo de fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4 quaden la que R2, Y2, R2 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1; quado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

comprendiendo dicho procedimiento ciclar un compuesto de fórmula (XXIII):


en la que:

quadQ4 es un grupo de fórmula -O-(R2)c-R3a, -O-Si(alquilo)3 o -O-(R2)c-Si(alquil)3; quaden la que c es 1; y quadR3a es un grupo de fórmula (iii):

en la que el Anillo B es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y

R12 es metilo;

para preparar un compuesto de fórmula (I-G):


5. Un compuesto de fórmula (XXIII):


en la que

n y Q2 y Q4 y R12 son como se han definido en la reivindicación 4,

o una sal farmacéuticamente del mismo.

6. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende reducir un compuesto de fórmula (XXII):


7. Un compuesto de fórmula (XXII):


en la que

n, Q2, Q4, R12 son como se han definido en la reivindicación 4.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI):


en las que R13 es haluro o es O-triflato.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha etapa de ciclar un compuesto de fórmula (XXIII) comprende ciclar un compuesto de fórmula (XXIII-A):


en las que R14 es un grupo protector de fenol adecuado.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha etapa de ciclar un compuesto de fórmula (XXIII) comprende ciclar un compuesto de fórmula (XXIII-B):


en la que

Hal es Cl, Br o I; y

R15 es H o -O-R14.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha etapa de ciclar un compuesto de fórmula (XXIII) comprende ciclar un compuesto de fórmula (XXXII):



 

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