Un agonista de receptor muscarínico que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal

Preparación oftálmica de absorción percutánea que contiene un agonista del receptor muscarínico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico, que se usa para promover la secreción de líquido lagrimal por administración en la superficie cutánea del párpado. Además, la presente invención se refiere a un método para promover la secreción de líquido lagrimal por administración de una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea, que comprende un agonista de receptor muscarínico, en la superficie cutánea del párpado.

Técnica antecedente

El ojo seco es una patología causada por una cantidad disminuida de secreción de líquido lagrimal y cambios en los componentes del líquido lagrimal, y puede causar erosión de la córnea y del epitelio conjuntival, sensación de cuerpo extraño y similares. El ojo seco incluye, por ejemplo, el causado por enfermedades oftálmicas tales como el síndrome de Sjögren, síndrome de Stevens-Johnson, blefaritis, meibomitis, el causado por el funcionamiento de VDT (Terminal de Presentación Visual) y el uso de lentes de contacto. Como método para la profilaxis o el tratamiento del ojo seco, se ponen en práctica habitualmente la complementación del líquido lagrimal por administración de un líquido lagrimal artificial y la instilación de colirios que contienen una sustancia viscoelástica tal como ácido hialuorónico y sulfato de condroitina. Sin embargo, el efecto proporcionado por estos métodos es temporal y es necesaria una administración frecuente. Además, los colirios contienen generalmente un conservante que puede causar efectos secundarios.

Como uno de los fármacos que promueven la secreción de líquido lagrimal se conocen, por ejemplo, agonistas de receptores muscarínicos tales como pilocarpina. El receptor muscarínico, que se denomina también receptor muscarínico de acetilcolina, está implicado en la neurotransmisión y en la estimulación en los órganos controlados por nervios parasimpáticos y se diferencia de los receptores nicotínicos en los ganglios autónomos y en la unión ganglionar (que también se denominan receptores nicotínicos de acetilcolina). Además, el receptor muscarínico es un receptor conjugado con proteína G que abarca 7 dominios transmembrana y se divide en 5 subtipos de M1 a M5. El receptor muscarínico está ampliamente distribuido en el tejido ocular y está implicado en diversas funciones de secreción de líquido lagrimal, cambios en la curvatura del cristalino y dinámica de salida del humor acuoso. No obstante, cuando se instila un agonista de receptor muscarínico se produce un efecto secundario de miosis aunque se secreta líquido lagrimal.

Además, se han descrito métodos de tratamiento del ojo seco que comprenden administrar un agonista de receptor nicotínico de acetilcolina (véase el documento WO-A-01/080844 y US-A-6.277.855) y composiciones para promover la secreción de líquido lagrimal, que comprenden un componente que activa PAR-2 (véase el documento JP 2001-181208 A y la publicación US Nº 2003203849). Estos informes describen que estos componentes pueden usarse como una preparación de absorción percutánea.

Como preparación de absorción percutánea para tratar enfermedades oftálmicas, por ejemplo, también se ha descrito un agente adhesivo oftálmico de absorción percutánea que comprende un fármaco destinado a administrarse en el ojo posterior incluyendo el cristalino, el humor vítreo, la coroides y la retina, y una capa que contiene fármaco que comprende un promotor de la absorción percutánea en una matriz de base (véanse los documentos WO-A-01/26648 y EP-A-1221315).

Además, se ha descrito un sistema de absorción percutánea para disminuir la presión intraocular, que contiene una base de pilocarpina, que es un agonista de receptor muscarínico, o una sal de la misma (véanse los documentos JP 8-509716 A y US-A-5.869.086). Sin embargo, este informe no describe la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

En otras palabras, las referencias mencionadas anteriormente no describen en absoluto una preparación que promueva el líquido lagrimal, que comprenda un agonista de receptor muscarínico, que sea tipo absorción percutánea.

Además, el documento WO-A-04/064817 publicado el 5 de agosto de 2004 después de la presentación de la solicitud de base de la presente solicitud describe una preparación tipo absorción percutánea para el tratamiento de enfermedades oftálmicas, que se adhiere a la superficie cutánea, incluyendo la superficie anterior del párpado, para administrar un fármaco terapéutico para enfermedades oftálmicas en el tejido tópico del ojo, por permeación cutánea más que a por medio del flujo sanguíneo sistémico. Sin embargo, este informe no describe una preparación tipo absorción percutánea que promueva la secreción de líquido lagrimal ni describe la supresión de efectos secundarios tales como miosis.

PETRONE, Dianne et al., A double-blind, randomized, placebo-controlled study of cevimeline in Sjögren's syndrome patients with xerostomia and keratoconjunctivitis sicca, Arthritis & Rheumatism, 2002, 46 (3), 748-754;

VIVINO, Frederick B. et al., Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with Sjögren syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial, Archives of Internal Medicine, 1999, 159 (2), 174-181;

describen ambos el uso por vía oral de un agonista de receptor muscarínico, tal como pilocarpina o cevimelina, para el tratamiento del ojo seco por aumento del flujo lagrimal.

El documento US-A-5.869.086 describe un sistema terapéutico transdérmico que comprende pilocarpina y miristato de isopropilo para el tratamiento del glaucoma.

El documento EP-A-1221315 describe sistemas terapéuticos transdérmicos que comprenden el potenciador de la absorción percutánea miristato de isopropilo para tratar enfermedades del segmento posterior del ojo por administración en la piel de los párpados.

Descripción de la invención

La presente invención tiene como objetivo proporcionar una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea, que pueda mantener una concentración terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor muscarínico que promueve la secreción de líquido lagrimal, y que se asocie con menores efectos secundarios tales como miosis.

Además, la presente invención tiene como objetivo proporcionar una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea para la administración en la superficie cutánea del párpado, que tiene un efecto promotor sostenido de la secreción de líquido lagrimal superior en comparación con la administración en una región distinta de la superficie cutánea del párpado, basándose en una transferencia transdérmica más considerable y directa del agonista de receptor muscarínico hacia el tejido tópico del ojo desde la piel del párpado que mediante la transferencia al tejido tópico del ojo por medio de la circulación sistémica.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para promover la secreción de líquido lagrimal, que comprende administrar una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico en la superficie cutánea del párpado.

El presente inventor ha realizado estudios intensivos en un intento por lograr los objetos mencionados anteriormente y ha descubierto que la administración de una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea, que comprende un agonista de receptor muscarínico en la superficie cutánea del párpado, permite una promoción sostenida de la secreción de líquido lagrimal sin causar muchos efectos secundarios tales como miosis y similares y, basándose en los descubrimientos, ha desarrollado más los estudios y ha completado la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.

(1) Una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico, que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

(2) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de (1) mencionado anteriormente, en la que se suprime la miosis en comparación con la instilación.

(3) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de (1) o (2) mencionados...

1. Un agonista de receptor muscarínico que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

2. El agonista de receptor muscarínico de la reivindicación 1 y un promotor de la absorción.

3. El agonista de receptor muscarínico de la reivindicación 2, en el que el promotor de la absorción es miristato de isopropilo.

4. El agonista de receptor muscarínico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agonista de receptor muscarínico es pilocarpina o cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

5. Una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico, que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

6. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la reivindicación 5, en la que el contenido del agonista de receptor muscarínico es de 0,1-40% en peso.

7. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, que comprende además un promotor de la absorción.

8. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la reivindicación 7, en la que el contenido del promotor de la absorción es de 1-60% en peso.

9. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la reivindicación 7 u 8, en la que el promotor de la absorción es miristato de isopropilo.

10. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en la que el agonista de receptor muscarínico es pilocarpina o cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

11. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, que es un agente adhesivo.

12. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, que es una pomada.

13. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, que es un gel.