Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I):

Procedimiento de preparación de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida.

Campo

En el presente documento se proporcionan procedimientos para la preparación de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, un compuesto útil para el tratamiento de trastornos mediados por endotelina.

Antecedentes

La N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofeno-carboxamida es un antagonista de la endotelina (Patente de Estados Unidos Nº 6,686,382). Los antagonistas de la endotelina son útiles para el tratamiento de hipertensión tal como insuficiencia circulatoria periférica, enfermedad cardiaca tal como angina de pecho, miocardiopatía, arterioesclerosis, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, vasoespasmo, restenosis vascular, enfermedad de Raynaud, apoplejía tal como espasmo arterial cerebral, isquemia cerebral, espasmo cerebral de fase tardía después de hemorragia subaracnoidea, asma, broncoconstricción, insuficiencia renal, insuficiencia renal particularmente postisquémica, nefrotoxicidad por ciclosporina tal como insuficiencia renal aguda, colitis, así como otras enfermedades inflamatorias, choque endotóxico causado por, o asociado con, endotelina, y otras enfermedades en las que está implicada la endotelina. En el presente documento se proporcionan procedimientos para la preparación de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida.

Sumario

En el presente documento se proporcionan procedimientos para la preparación de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida:

o una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.

En un aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula (I), o una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el procedimiento implica una etapa en la que se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (II):

con un compuesto de Fórmula (III):

o una sal del mismo.

Descripción detallada

A menos de que se indique lo contrario, todos los términos técnicos que se usan en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En el caso de que, en el presente documento, exista una pluralidad de definiciones para un término, prevalecen las enunciadas en esta sección, a menos de que se indique lo contrario.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto tales como sus sales, éteres de enol, ésteres de enol, cetales, ortoésteres, hemicetales, solvatos e hidratos pueden prepararse fácilmente por los expertos en la técnica usando procedimientos conocidos para tal derivatización. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o a seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y son o farmacéuticamente activos o profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de amina, tales como, pero sin estar limitadas a, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetil-bencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometana; sales de metales alcalinos, tales como, pero sin estar limitados a, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero sin estar limitados a, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero sin estar limitados a, cinc; y otras sales metálicas, tales como, pero sin estar limitadas a, hidrogenofosfato de sodio y fosfato de disodio; y también incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácido minerales, tales como, pero sin estar limitadas a, clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, pero sin estar limitadas a, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, ésteres alquílicos, alquenílicos, alquinílicos, alqu(en)(in)ílicos, arílicos, aralquílicos y cicloalquílicos de ácidos carboxílicos. Los éteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, derivados de la fórmula C=C(OR), en la que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqu(en)(in)ilo, arilo, aralquilo o cicloalquilo. Los ésteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, derivados de la fórmula C=C(OC(O)R), en la que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o cicloalquilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de disolvente o agua, o 1 hasta aproximadamente 100, o 1 hasta aproximadamente 10, o una hasta aproximadamente 2, 3 ó 4 moléculas de disolvente o agua.

Debe entenderse que los compuestos que se proporcionan en el presente documento pueden contener centros quirales. Dichos centros quirales pueden tener o la configuración (R) o la configuración (S), o pueden tener una mezcla de ambas. Así, los compuestos que se proporcionan en el presente documento pueden ser enantioméricamente puros, o ser mezclas de estereoisómeros o diastereoisómeros. Debe entenderse que los centros quirales de los compuestos que se proporcionan en el presente documento pueden experimentar epimerización in vivo. Como tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que experimentan epimerización in vivo, a la administración de un compuesto en la forma (S).

Tal como se usa en el presente documento, alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o ramificada. Un grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos.

Tal como se usa en el presente documento, alquenilo se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles. El enlace doble de un grupo alquenilo puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo alquenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos.

Tal como se usa en el presente documento, alquinilo se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o ramificada que comprende, en la misma, uno o más enlaces triples. El enlace triple de un grupo alquinilo puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo alquinilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos.

Tal como se usa en el presente documento, alqu(en)(in)ilo se refiere a un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que comprende al menos un enlace doble y al menos un enlace triple. El enlace doble o el enlace triple de un grupo alqu(en)(in)ilo puede estar no conjugado o conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo alq(en)(in)ilo puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más heteroátomos.

A modo de ejemplo, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqu(en)(in)ilo en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, isohexilo, alilo (propenilo) y propargilo (propinilo).

Tal como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que contienen de 6 a 19 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como fluorenilo no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido y naftilo no sustituido o sustituido.

Tal como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico y multicíclico, en determinadas realizaciones, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros, siendo uno o más, en una realización 1 a 3, de los átomos del sistema...

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I):

o una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una etapa en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):

con un compuesto de Fórmula (III):

o una sal del mismo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción tiene lugar en presencia de una base o una combinación de bases.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la base es, o la combinación de bases comprende, un hidruro de metal alcalino.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en el que la base es, o la combinación de bases comprende, hidruro de sodio, hidruro de litio o hidruro de potasio.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la reaccción tiene lugar en un disolvente o combinación de disolventes, seleccionados de entre: 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, glime, diglime, dimetilacetamida o N-metil-2-pirolidona.

6. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la base es, o la combinación de bases comprende, un alquil-litio, un alquenil-litio, un alquinil-litio, un alqu(en)(in)il-litio, un haluro de alquilmagnesio, un haluro de alquenilmagnesio, un haluro de alquinilmagnesio, un haluro de alqu(en)(in)ilmagnesio, una amida de metal alcalino, amina terciaria o amina aromática.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la reacción tiene lugar en un disolvente o una combinación de disolventes, seleccionados de entre: 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, glime, diglime, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la temperatura de reacción es de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC.

9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.

10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la relación molar entre el compuesto de Fórmula (III) y el compuesto de fórmula (II) es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la relación molar entre el compuesto de Fórmula (III) y el compuesto de Fórmula (II) es de aproximadamente 1:1.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que además comprende la preparación del compuesto de Fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IV):

con un agente deshidratante o una combinación de agentes deshidratantes.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el agente deshidratante es, o la combinación de agentes deshidratantes comprende, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, una carbodiimida, un anhídrido o un anhídrido mixto, un fenol o un compuesto de Fórmula (A):

en la que cada uno de X e Y es independientemente un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido.

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12-13, en el que el agente deshidratante es, o la combinación de agentes deshidratantes comprende, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio, N,N'-carbonildiimidazol, 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, 1-metil-3-(3-dimetillaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, 1-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio, 3-(dietiloxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, nitrofenol, pentafluorofenol o fenol.

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que la reacción tiene lugar en un disolvente o una combinación de disolventes seleccionados de entre: hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime, diglime, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.

16. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que la temperatura de reacción es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.

17. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que la reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.

18. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que la relación molar entre N,N'-carbonildiimidazol y el compuesto de Fórmula (IV) es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1.

19. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, que además comprende la preparación del compuesto de Fórmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (VI):

con una base o una combinación de bases o alternativamente con un ácido o una combinación de ácidos.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la base es, o la combinación de bases comprende, un hidróxido.

21. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 20, en el que la base es, o la combinación de bases comprende, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o hidróxido de bario.

22. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que la reacción tiene lugar en un disolvente o una combinación de disolventes seleccionados de entre: hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime, diglime, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.

23. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que la temperatura de reacción es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.

24. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en el que el tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas.

25. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, que además comprende la preparación del compuesto de Fórmula (VI) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (VII):

con un compuesto de Fórmula (VIII):

26. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en el que la reacción tiene lugar en presencia de una base o una combinación de bases seleccionadas de entre:

una amina terciaria, amina aromática, amida no nucleófila de metal alcalino, alquil-litio, alquenil-litio, alquinil-litio, alqu(en)(in)il-litio, haluro de alquilmagnesio, haluro de alquenilmagnesio, haluro de alquinilmagnesio o haluro de alqu(en)(in)ilmagnesio.

27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la base es, o la combinación de bases comprende, dimetiletilamina, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, tetrametilenodiamina, piridina, picolina, quinolina o N,N-dimetilanilina.

28. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en el que la reacción tiene lugar en un disolvente o una combinación de disolventes seleccionados de entre:

hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime, diglime, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona.

29. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en el que la temperatura de reacción es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.

30. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en el que el tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas.

31. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, en el que la relación molar entre el compuesto de Fórmula (VIII) y el compuesto de Fórmula (VII) es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3.

32. Un compuesto de Fórmula (II):

o una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. Un compuesto de Fórmula (IV):

o una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. Un compuesto de Fórmula (VI):

o una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.