POTENCIADORES COLINERGICOS CON PERMEABILIDAD DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA MEJORADA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ACOMPAÑADAS DE DETERIORO COGNITIVO.

Compuesto con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula (III) en la que los enlaces <

1> a <2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se definen como a continuación:R1: a) si el enlace <3> a R1 es un doble enlace, entonces R1= N-CO-NH2, N-CS-NH2, N-C(=NH)-NH2, N-NH-fenilo, b) si el enlace <3> a R1 es un enlace sencillo, entonces R1= OR7, O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con R7= un azúcar seleccionado de glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sacarosa, maltosa o COR13, en la que R13= piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo, R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro -(CH2)n- con n=4-6, R10= H o la cadena lateral de un aminoácido natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de prolina o hidroxiprolina R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H R12 es un grupo protector de carbamato que incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros grupos protectores de N R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo C1-C22 no ramificado o ramificado, (poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo o OR6, con R6= (ar)alquilo C2-C5 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, preferiblemente metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo, R3: H, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, CH3 R4: H o CH3 R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones; Si R4= CH3, entonces R5 es hidrógeno o CH2-O-CH3, CH2-O-CO-R6, CH2-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con R6= (ar)alquilo C2-C5 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, y con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable

Potenciadores colinérgicos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica mejorada para el tratamiento de enfermedades acompañadas de deterioro cognitivo.

La presente invención se refiere a compuestos que, además de potenciar la sensibilidad a aceticolina y colina, y a sus agonistas, de los receptores colinérgicos neuronales, y/o de actuar como inhibidores de colinesterasa y/o agentes neuroprotectores, tienen una permeabilidad de la barrera hematoencefálica potenciada en comparación con sus compuestos matriz. Los compuestos derivan (formalmente por su estructura química o directamente por síntesis química) de compuestos naturales que pertenecen a la clase de alcaloides de Amaryllidaceae, por ejemplo, galantamina, narwedina y licoramina, o de metabolitos de dichos compuestos. Los compuestos de la presente invención pueden interaccionar como tales con sus moléculas diana o pueden actuar como "profármacos" en el sentido de que, después de alcanzar sus regiones diana en el cuerpo, se convierten mediante hidrólisis o ataque enzimático en el compuesto matriz original y reaccionan como tales con sus moléculas diana, o ambos. Los compuestos de esta invención pueden usarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cerebrales humanas asociadas a un déficit colinérgico, incluyendo las enfermedades neurodegenerativas enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, y las enfermedades neurológicas/psiquiátricas demencia vascular, esquizofrenia y epilepsia.

La difusión de los compuestos desde el plasma sanguíneo al cerebro está complicada por la presencia de la barrera hematoencefálica, que es una membrana que segrega el fluido intersticial del cerebro desde la sangre en circulación. Al diseñar fármacos activos en el sistema nervioso central y capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, pueden aprovecharse mecanismos activos endógenos, utilizar técnicas de suministro apropiadas o modificar la estructura química mediante la síntesis de derivados profármacos.

La galantamina es un alcaloide que puede aislarse de los bulbos de diversas especies de campanilla de invierno (Galanthus) y narciso (Amaryllidaceae), y recientemente en concentraciones particularmente altas de Lycoris radiata y especies relacionadas. El bromhidrato de galantamina sintético se fabrica, entre otras compañías, por Sanochemia and Janssen Pharmaceutica. El fármaco se ha aprobado en más de 70 países para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (EA) de leve a moderada, una enfermedad cerebral neurodegenerativa. Estudios extensos del perfil farmacocinético, distribución en tejido y acumulación de galantamina en ratones, ratas, conejos y perros han mostrado que la galantamina administrada por vía oral no se distribuye preferencialmente en modo alguno al cerebro, donde se supone que ejerce su actividad terapéutica en dichas enfermedades cerebrales. En contraposición, se acumula a muchas mayores concentraciones en otros tejidos corporales. En tejidos de rata macho y hembra, se observan las mayores concentraciones en riñón (relación de tejido a plasma; T/P ∼ 10-15), glándula salivar y suprarrenal (T/P ∼ 7-14), bazo de rata hembra (T/P ∼ 20), pulmón, hígado, corazón, músculo esquelético y testículos (T/P ∼ 2-4). En contraposición, la relación de cerebro a plasma es sólo de T/P ∼ 1,5. De forma similar, el coeficiente de reparto de cerebro/plasma K_cerebro es significativamente menor que la mayoría de los otros K_órgano de la galantamina.

La limitada capacidad de penetración de la galantamina a través de la barrera hematoencefálica (BHE) en el sistema nervioso central (SNC) está también indicada por el vapor de logP del compuesto de 1,3, definiéndose logP como el logaritmo decimal del coeficiente de reparto P, que es la relación de la concentración de compuesto en fase acuosa a la concentración de compuesto en disolvente inmiscible, en forma de molécula neutra. El valor de logP se obtiene mediante procedimientos informáticos predictivos y proporciona una guía general de si un fármaco accede rápidamente al SNC o no. Por tanto, se ha establecido durante más de 30 años que, suponiendo absorción pasiva, los fármacos con penetración óptima del SNC tienen generalmente valores de logP de aproximadamente o algo por encima de 2. Los valores de logP significativamente menores están asociados a relaciones de cerebro a plasma bajas y de tejido no cerebral a plasma altas (véase anteriormente: relaciones logP y T/P para la galantamina). Sin embargo, son también desventajosos valores mucho más altos de logP, ya que la alta lipofilicidad está asociada a menudo a toxicidad, unión no específica, absorción oral insuficiente y biodisponibilidad limitada. Se deduce de este cálculo que la penetración de la BHE y las relaciones T/P son parámetros esenciales para considerar en el caso de fármacos que se supone que actúan principal o exclusivamente en el sistema nervioso central.

Otros parámetros importantes que controlan la penetración de la BHE de un compuesto son el área superficial polar total, la existencia de grupos ionizables en la molécula y la afinidad de unión a membranas biológicas en comparación con la afinidad con seroalbúmina. Se usa a menudo el último conjunto de datos para examinar los valores de logP calculados. En aquellos casos en que los sistemas de transporte especiales no desempeñan un papel importante para el transporte de un compuesto a través de la BHE, las predicciones de propiedades de lipofilicidad y penetración de la BHE son bastante adecuadas para el diseño de derivados que atraviesan la BHE más eficazmente que el compuesto matriz.

La presente invención se refiere a procedimientos mediante los cuales se potencia la lipofilicidad y/o penetración de la BHE y/o relación de cerebro a plasma de un compuesto mediante la formación de un ligamiento reversible con uno o más grupos para proporcionar "profármacos", concretamente derivados químicos que, después de pasar la barrera hematoencefálica se convierten (de nuevo) en el compuesto original mismo dentro del cerebro de los pacientes. La liberación del compuesto matriz puede ser mediante hidrólisis química o ataque enzimático, o mediante reacciones rédox. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos que, después de la modificación química del compuesto base, han conseguido un valor de logP más favorable para la penetración de la BHE, actuando estos derivados como tales en sus moléculas diana en el cerebro del paciente.

Los fármacos aprobados actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) tienen en común que todos se orientan a la neurotransmisión excitatoria en el cerebro, a saber a los sistemas colinérgico y glutamatérgico. Tres de los cuatro fármacos actualmente disponibles (donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina) son potenciadores colinérgicos (donepezilo, rivastigmina y galantamina), porque inhiben todos la familia de las enzimas degradantes de acetilcolina designadas como colinesterasas (ChE). La inhibición de ChE aumenta las concentraciones sinápticas de acetilcolina (ACh), potenciando y prolongando así la acción de la ACh sobre los receptores muscarínicos (mAChR) y nicotínicos (nAChR). Además de actuar como inhibidor de ChE, la galantamina actúa también estimulando alostéricamente (sensibilizando) receptores colinérgicos. La sensibilización alostérica de receptores nicotínicos potencia su activación por ACh o colina (Ch), corrigiendo así un déficit asociado a la enfermedad en la concentración de transmisor o receptor (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59; Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol. 393, 165-170). Además de sus beneficios terapéuticos, estos fármacos inducen efectos secundarios adversos periféricos y centrales; los muscarínicos incluyen náusea, vómitos y diarrea y los nicotínicos incluyen temblores y calambres musculares. A partir de los metadatos (Cochrane Reviews, (2004), nº 4) y los estudios clínicos de comparación directa (Wilcock GK et al. (2000) Brit. Med. Journ. 321: 1-7), el más débil relativamente de los tres inhibidores de ChE usados actualmente, la galantamina, tiene la mayor eficacia clínica, consiguiendo el beneficio terapéutico a concentraciones que están muy por debajo de las necesarias para una inhibición eficaz de AChE (Raskind MA et al. (2000) Neurology 54, 2261-2268; Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol. 393, 165-170). Se ha sugerido que la mayor eficacia...

1. Compuesto con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula (III)

en la que los enlaces <1> a <2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se definen como a continuación:

R1:

a) si el enlace <3> a R1 es un doble enlace, entonces R1= N-CO-NH₂, N-CS-NH₂, N-C(=NH)-NH₂, N-NH-fenilo,

b) si el enlace <3> a R1 es un enlace sencillo, entonces R1= OR7, O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con R7= un azúcar seleccionado de glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sacarosa, maltosa o COR13, en la que

R13= piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo,

R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro -(CH₂)_n- con n=4-6,

R10= H o la cadena lateral de un aminoácido natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de prolina o hidroxiprolina

R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H

R12 es un grupo protector de carbamato que incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros grupos protectores de N

R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo C₁-C₂₂ no ramificado o ramificado, (poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que

R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo o OR6, con R6= (ar)alquilo C₂-C₅ no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, preferiblemente metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo,

R3: H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CN, CH₃

R4: H o CH₃

R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones;

Si R4= CH₃, entonces R5 es hidrógeno o CH₂-O-CH₃, CH₂-O-CO-R6, CH₂-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con R6= (ar)alquilo C₂-C₅ no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, y con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina, seleccionado del grupo constituido por los siguientes compuestos que tienen los números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y 108:

3. Compuesto como se define en las reivindicaciones 1 ó 2 para uso como un profármaco o medicamento.

4. Uso de un compuesto con permeabilidad de la BHE mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula (III)

en la que los enlaces <1> a <2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se definen como a continuación:

R1:

a) si el enlace <3> a R1 es un doble enlace, entonces R1= NOR6, N-CO-NH₂, N-CS-NH₂, N-C(=NH)-NH₂, N-NH-fenilo, N-NHR6, N-N(R6)₂

con R6= (ar)alquilo C₂-C₅ no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo

b) si el enlace <3> a R1 es un enlace sencillo, entonces R1= NHR6, N(R6)₂, OR7, O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con R7= un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que

R13= fenilo, bencilo, piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo

R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro -(CH₂)_n- con n=4-6

R10 = H o la cadena lateral de un aminoácido natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de prolina o hidroxiprolina

R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H

R12 es un grupo protector de carbamato que incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros grupos protectores de N

R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,

con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo C₁-C₂₂ no ramificado o ramificado, (poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que

R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo u OR6, preferiblemente metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo;

R3: H, F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CN, CH₃

R4: H o CH₃

R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones;

Si R4= CH₃, entonces R5 es hidrógeno o un grupo (ar)alquilo C₁-C₅, CH₂-O-CH₃, CH₂-O-CO-R6, CH₂-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con las mismas definiciones de R6 y R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable,

para la preparación de un profármaco o medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico.

5. Uso de un compuesto con permeabilidad de la BHE mejorada en comparación con la galantamina, seleccionado del grupo constituido por los siguientes compuestos que tienen los números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y 108 para la preparación de un profármaco o medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico:

6. Composición farmacéutica que comprende un derivado según las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 ó 7 para uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o psiquiátricas o neurológicas asociadas a un déficit colinérgico.

9. Uso de las reivindicaciones 4 ó 5 o composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 6 a 8, en los que la enfermedad se selecciona de enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis, neuritis, miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro después de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco, síndrome de fatiga crónica, diversos tipos de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la médula ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de alcohol, drogas y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina y consecuencias de radioterapia.

10. Composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la enfermedad se selecciona de enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis, neuritis, miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro después de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco, síndrome de fatiga crónica, diversos tipos de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la médula ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de alcohol y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina y consecuencias de radioterapia.