INDAZOLES, BENCISOXAZOLES Y BENCISOTIAZOLES Y SU USO COMO AGENTES ESTROGÉNICOS.

Indazoles, bencisoxazoles y bencisotiazoles y su uso como agentes estrogénicos. Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos no esteroideos con afinidad por los receptores de estrógenos. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos de indazol, bencisoxazol y bencisotiazol como moduladores 5 de un subtipo de receptor de estrógenos y/o moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM). La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con estrógenos. Antecedentes de la invención 10 El final del periodo reproductivo de la vida de una persona puede estar acompañado, a menudo, por síntomas incómodos y perjudiciales, de los cuales uno de los más comunes son los sofocos. La perimenopausia, o premenopausia, es el periodo de años en los que los ciclos de ovulación normales dan paso al cese de los menstruos. Este periodo está marcado por ciclos menstruales irregulares. La longitud del ciclo comienza a aumentar, y la ovulación y la fertilidad disminuyen. La menopausia se define típicamente como el punto, después de la pérdida 15 de actividad ovárica, cuando se produce el cese permanente de la menstruación. Además, los estrógenos están implicados en diversos otros procesos fisiológicos tales como la modulación de la respuesta inmunitaria y el desarrollo de cáncer (de mama, endometrio, colon, próstata). El receptor ER ha demostrado estar implicado en varias enfermedades, tales como cáncer de mama y osteoporosis. Está bien establecido que los estrógenos desempeñan un importante papel en el desarrollo y la homeostasis de los sistemas reproductor, nervioso central, esquelético y cardiovascular tanto en hombres como en mujeres. Hasta la 20 fecha, se ha descubierto una plétora de receptores de estrógenos en el cerebro, implicados en diversos procesos tales como el estado de ánimo, la regulación de la temperatura, el sueño, la susceptibilidad a ataques, el mecanismo del dolor y las funciones cognitivas (Toran-Allerand, Endocrinology, 2004,145, 1069-1074). Actualmente, el receptor de estrógenos (ER) es un receptor nuclear con dos subtipos diferentes conocidos. Un nuevo subtipo ERß, diferente del subtipo conocido ER (Green, Nature, 1986, 320, 134-139), se descubrió recientemente (Mosselman et al, FEBS 25 Letters, 1996, 392, 49-53). Estos subtipos tienen diferentes papeles biológicos y pueden tener usos clínicos selectivos y eficaces (Harris H. A., Endocrinology, 2002, 143, 11, 4172-4177). Los subtipos de ER comparten aproximadamente el 50% de identidad en el dominio de unión al ligando (Kuiper et al, Endocrinology, 1998, 139(10), 4252-4263), estos tienen similares afinidades de unión a Estradiol (E2) y pueden hetero- u homodimerizar (Cowley, J Biol Chem, 1997, 272, 19858-19862) para formar un complejo de señalización (Kuiper et al, Endocrinology, 1997, 30 138(10), 863-870; Kuiper, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 1996, 93, 5925-5930). El ERß se expresa fuertemente en una serie de tejidos incluyendo el epitelio de la próstata (Weihua Z, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 2001, 98, 6330-6335), los ganglios simpáticos (Zoubina E. V., J. Urol., 2003, 169, 382-385), el colon (Witte D., Hum. Pathol., 2001, 32, 940-944), la vejiga, células de la granulosa del ovario (Nilsson S., Physiol. Rev., 2001, 81, 1535-1565), la médula ósea (Shim G. J., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 2003, 100, 6694-6699), el 35 estroma mamario (Cunha G. R., J. Mammary Gland Biol. Neoplasia, 1997, 2, 393-402), el pulmón, el intestino, el endotelio vascular, el rafe dorsal, partes del cerebro (Mitra S. W., Endocrinology, 2003, 144, 2055-2067, Krel W., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 2001, 98, 12278-12282). ER es expresado en el epitelio mamario (Palmieri C., Endocr. Relat. Cancer, 2002, 9, 1-13), el útero, el hueso, las células de la teca del ovario (Couse J., Endocr. Rev., 1999, 20, 358-417), el estroma de la próstata (Chu S., Mol. Cell Endocrinol., 1997, 132, 195-199), el hígado y 40 los testículos. El descubrimiento de compuestos con una afinidad específica por uno de los otros subtipos podría proporcionar un tratamiento selectivo de enfermedades relacionadas con estrógenos, tales como enfermedad de Alzheimer, dolencias relacionadas con la menopausia (por ejemplo sofocos, sequedad o atrofia vaginal), funciones cognitivas (por ejemplo ansiedad, depresión, demencia), osteoporosis, tumores dependientes de estrógenos (cánceres uterino, de mama, de colon, o de próstata), hiperplasia prostática benigna, control de la vejiga, trastornos 45 auditivos, apoplejía, leucemia, hipertensión, obesidad, síndrome del intestino irritable, o aspectos reproductivos tales como anticoncepción o infertilidad. Los ligandos selectivos para ERß pueden ser agentes terapéuticamente útiles para tratar inflamación intestinal crónica y articular (Harris et coll., Endocrinology, 2003, 144, 4241-4249). De acuerdo con Warembourg M y Leroy D (Brain Res., 2004, 26; 55-66), ERß se detectaba solamente en el núcleo 50 del rafe dorsal de rata. Por el contrario, solamente se observó inmunorreactividad de ER en el septo, y en los núcleos magnocelular supraóptico, paraventricular, arciforme, y premamilar. Estas observaciones proporcionan pruebas de un patrón neuroanatómico distinto para los dos subtipos de los ER. La localización de ERß en células de serotonina muestra el vínculo entre ERß y la ruta serotoninérgica. Finalmente, Cyr M et al., describieron (J Psychiatry Neurosci., 2002, 27, 12-27) el efecto de un modulador selectivo de receptores de estrógenos (SERM) tal como raloxifeno sobre el receptor 5-HT2a.   2 En conclusión, parece ser relevante desarrollar moduladores de ERß como compuestos de interés en el campo de la esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. Por las mismas razones, los moduladores de ERß deben ser de interés como agentes neuroprotectores, antidepresivos o ansiolíticos. 5 Sin embargo, los dos receptores que actúan como factores de transcripción activados por ligando, se descubrieron en diversos tejidos, y diferían en su bolsillo de unión solamente en dos aminoácidos: Leu y Met en ER, Met e Ile en ERß. Estas similitudes podrían explicar que el control del subtipo alfa o beta conducía al mismo efecto farmacológico, como es el caso en el modelo preclínico de fenómenos de sofoco. Aunque el modulador de ER reducía la aparición de sofocos en un modelo preclínico de rata (Harris et al., Endocrinology, 2002, 143, 4172-4177), 10 los moduladores selectivos del receptor de estrógenos, tales como compuestos de espiroindeno, que eran afines por ambos subtipos, tenían el mismo efecto sobre los sofocos (Watanabe et al., J Med Chem, 2003, 46, 3961-3964). También se ha demostrado que los receptores de estrógenos pueden suprimir la transcripción mediada por NFKB de manera dependiente e independiente de ligando (Quaedackers, et al., Endocrinology 2001,142: 1156-1166; Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 1998, 67: 233-240; Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical 15 Research Communications 2001, 286: 1153-7). Estos datos muestran el vínculo entre moduladores selectivos del receptor de estrógenos y NFKB que está implicado en apoptosis y respuesta inmunitaria/inflamatoria. Se han descrito muchos compuestos como agonistas o antagonistas del receptor de estrógenos, ya que tenían respectivamente una actividad similar o bloqueaban la actividad del estradiol. Dichos compuestos agonistas podrían usarse como agentes anticonceptivos en mujeres premenopáusicas. Los antagonistas son agentes terapéuticos usados ampliamente en el tratamiento del cáncer de mama (Vogel, Anticancer Drugs, 2003, 14, 265-273) mientras 20 que los agonistas se usan en HRT (Terapia de Sustitución Hormonal) en mujeres postmenopáusicas (Burkman, Minerva Ginecol, 2003, 55, 107-116) para tratar sofocos y atrofia vaginal. Los SERM son compuestos que presentan actividades mixtas dependiendo del tejido (McDonnell, J Soc Gynecol Invest, 2000, 7, S10-S15). Los SERM podrían ser útiles para el tratamiento de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y enfermedades relacionadas con el receptor de estrógenos. Los receptores de estrógenos adoptan diferentes conformaciones cuando se unen a ligandos. Las estructuras tridimensionales de ER y ERß se han resuelto mediante co-cristalización con diversos ligandos (Pike A. C. W., EMBO J, 1999, 18, 4608-4618; Shiau A. K., Cell, 1998, 95, 927-937). Cada ligando influye en las conformaciones del receptor ER o ERß, conduciendo a distintas actividades biológicas. 30 Diversos compuestos presentados como agentes estrogénicos se han descrito en los documentos US 2003/0207927 A1 y US 2003/0171412 A1. Los derivados... [Seguir leyendo]

o una sal de adición de ácidos o una forma estereoisomérica del mismo, en el que: - R1 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), trifluorometilo, -N=CR5R6, - SO2NR7R8, fenilo, fenilalquilo (C1-C3) o alquilo (C1-C3) sustituido por un radical heterocíclico saturado, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), y un trifluorometilo; R1 también puede ser una sal; - R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, un grupo -NR7R8, - CONR7R8, -COR9 o -CO2R9; R2 también puede ser un fenilo o un heterociclo saturado o insaturado, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), un trifluormetilo y un radical heterocíclico saturado; - X es O, S, SO, SO2 o NR4; - R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido por un radical heterocíclico saturado, un grupo -COR7, -CO2R7 o -SO2NR7R8, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), un trifluorometilo, un fenilalquilo (C1- C3) y un fenilalcoxi (C1-C3); - Y es un enlace directo, O, S, SO, SO2, NR4, CO, -(CR10R11)n- o -R10C=CR11-; - R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3- C6); - R9 es hidrógeno, un alquilo (C1-C6), un fenilo o un radical heterocíclico saturado o insaturado, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), un trifluormetilo y un radical heterocíclico saturado; - R10 y R11 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un ciano, alquilo (C1-C6), -CO-fenilo, -CO (radical heterocíclico insaturado) o un grupo -CONR7R8, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), y un trifluorometilo; - n es 1 ó 2; - A es un cicloalquilo (C3-C15), un cicloalqueno (C3-C15), en el que el cicloalquilo o el cicloalqueno está sin sustituir o sustituido por al menos un alquilo (C1-C6); siempre que: 37 1/ cuando X es NR4 donde R4 es H o alquilo (C1-C6) y R1O es 6-OCH3, entonces Y no es CO; 2/ cuando X es O, R1O es 6-OH o 6-OCH3, Y es un enlace directo y A es ciclopentilo, entonces (R2,R3) o (R3,R2) es diferente de (H, Cl) en Posición 4,5; 3/ el compuesto no es 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, un alquilo (C1-C6), un fenilalquilo (C1-C3), un alquilo (C1-C3) sustituido por un radical heterocíclico saturado o un grupo -SO2NR7R8. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo (C1-C6) o halógeno. 4. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es hidrógeno. 5. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es un enlace directo. 6. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es un cicloalquilo (C3-C15) opcionalmente sustituido por al menos un alquilo (C1-C6). 7. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1O está en la posición 6- del anillo. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal de adición de ácidos del mismo, en el que - R1 es hidrógeno o un grupo -SO2NR7R8 en el que R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un alquilo (C1-C6); - R2 es hidrógeno; - A es un cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido por de 1 a 4 alquilos (C1-C6). 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal de adición de ácidos del mismo, que se selecciona 20 entre   3-ciclopentil-1H-indazol-6-ol 3-ciclohexil-1H-indazol-6-ol 1-(aminosulfonil)-3-ciclohexil-1H-indazol-6-il-sulfamato, y 3-ciclohexil-6-hidroxi-1H-indazol-1-sulfonamida. 10. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como una sustancia activa que modula los receptores de estrógenos. 38   11. Una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en el que - R1 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), trifluorometilo, -N=CR5R6, - SO2NR7R8, fenilo, fenilalquilo (C1-C3) o alquilo (C1-C3) sustituido por un radical heterocíclico saturado, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), y un trifluorometilo; R1 también puede ser una sal; - R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, un grupo -NR7R8, - CONR7R8, -COR9 o -CO2R9; R2 también puede ser un fenilo o un heterociclo saturado o insaturado, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), un trifluormetilo y un radical heterocíclico saturado; - X es O, S, SO, SO2 o NR4; - R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) sustituido por un radical heterocíclico saturado, un grupo -COR7, -CO2R7 o -SO2NR7R8, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), un trifluorometilo, un fenilalquilo (C1- C3) y un fenilalcoxi (C1-C3); - Y es un enlace directo, O, S, SO, SO2, NR4, CO, -(CR10R11)n- o -R10C=CR11-; - R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3- C6); - R9 es hidrógeno, un alquilo (C1-C6), un fenilo o un radical heterocíclico saturado o insaturado, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), un trifluormetilo y un radical heterocíclico saturado; - R10 y R11 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un ciano, alquilo (C1-C6), -CO-fenilo, -CO (radical heterocíclico insaturado) o un grupo -CONR7R8, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un hidroxilo, un halógeno, un nitro, un ciano, un alquilo (C1-C3), un alcoxi (C1-C3), y un trifluorometilo; - n es 1 ó 2; - A es un alquilo (C1-C6), un cicloalquilo (C3-C15) o un cicloalqueno (C3-C15), en el que el cicloalquilo o el cicloalqueno está sin sustituir o sustituido por al menos un alquilo (C1-C6); para su uso en el tratamiento de una disfunción cognitiva. 39 13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos dependientes de estrógenos, en el que dicho compuesto puede usarse en combinación con un agente terapéutico endocrino sexual. 14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el control o la gestión de funciones reproductoras, en el que dicho compuesto puede usarse 5 en combinación con un agonista o antagonista de LH-RH, un anticonceptivo estroprogestativo, una progestina, una antiprogestina o una prostaglandina. 15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades benignas o malignas de la mama, el útero o 10 el ovario, o de síndrome del ovario poliquístico, en el que dicho compuesto puede usarse en combinación con un antiestrógeno, una progestina o un agonista o antagonista de LH-RH.   16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades benignas o malignas de la próstata o los testículos, en el que dicho compuesto puede usarse en combinación con un antiandrógeno, una progestina, un inhibidor de liasa o un agonista o antagonista de LH-RH. 17. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 16, que cumple al menos una de las siguientes condiciones: - R1 es hidrógeno, un alquilo (C1-C6), un fenilalquilo (C1-C3), un alquilo (C1-C3) sustituido por un radical heterocíclico saturado o un grupo -SO2NR7R8; - R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo (C1-C6) o halógeno; - R3 es hidrógeno; - Y es un enlace directo; - A es un cicloalquilo (C3-C15) opcionalmente sustituido por al menos un alquilo (C1-C6); - R1O está en la posición 6- del anillo.   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto. 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