PIRAZOLOPIRIMIDINAS SUSTITUIDAS POR 6-ARILMETILO.

Compuestos de la fórmula

Pirazolopirimidinas sustituidas por 6-arilmetilo.

La presente invención, se refiere a nuevas pirazolopirimidinas sustituidas por 6-arilmetilo, a procedimientos para su fabricación, y a su utilización para la fabricación de medicamentos para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, y/o la capacidad de memoria.

La inhibición de las fosfodiasterasas, modulan el nivel de los nucleótidos cíclicos consistentes en el adenosinmunofosfato 5'-3'-cíclico (cAMP) y, respectivamente, el guanosininmunofosfato 5'-3'-cíclico (cGMP). Estos nucleótidos cíclicos (cAMP y cGMP), son importantes mensajeros secundarios, y juegan, por lo tanto, un rol interpretativo central, en las cascadas celulares de transducción de señales. Ambos, activan, entre otros, aunque no de una forma exclusiva en cuento a éstas, a las proteínas quinasas. La proteína quinasa activada mediante el cAMP, se denomina proteína quinasa A (PKA) y, la proteína quinasa activada mediante el cGMP, se denomina proteína quinasa G (PKG). Las PKA ó, respectivamente, PKG, activadas, pueden nuevamente fosforilar una gran gama de proteínas afectoras celulares (como por ejemplo, canales iónicos, receptores acoplados a proteínas G, proteínas estructurales). De este modo, los mensajeros secundarios cAMP y cGMP, pueden controlar los distintos procesos fisiológicos en los distintos órganos. Los nucleótidos cíclicos, pueden no obstante actuar directamente sobre las moléculas afectoras. Así, de este modo, se conoce el hecho de que, el cGMP, puede actuar directamente sobre los canales iónicos, y así, con ello, puede influenciar la concentración iónica celular (véase una revisión en: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64). Un mecanismo de control con objeto de controlar la actividad de los cAMP y cGMP y, con ello, controlar otra vez estos procesos fisiológicos, son las fosfodiestearasas (PDE). Las PDEs, hidrolizan los monofosfatos cíclicos a los monofosfatos inactivos AMP y GMP. Existen, mientras tanto, 21 genes de PDE descritos (Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784). Estos 21 genes de PDE, debido a su homología de secuencias, pueden dividirse en 11 familias de PDE (para la propuesta de nomenclatura, véase http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html.). Los genes de PDE individuales, dentro de una familia, se diferencian mediante letras (como por ejemplo, PDE1A y PDE1B). En caso de que existan todavía distintas variantes de corte y empalme, dentro de un gen, éste de indica, entonces, por mediación de una numeración adicional, después de las letras (como por ejemplo, PED1A1).

El PDE9A humano, se clonó y se secuenció en el año 1998. La identidad de los aminoácidos, con respecto a otros PDEs, asciende a un porcentaje máximo del 24% (PDE8A) y a un porcentaje mínimo del 28% (PDE5A). Con una constante de Michaelis-Menten (Valor Km) de 170 nM, el PDE9A, tiene una alta afinidad para la cGMP. Adicionalmente, además, el PDE9A, es selectivo para la cGMP (valor Km para la cAMP = 230 µM). El PDE9A, no presenta ningún dominio del cGMP, que pudiera cerrar una regulación enzimática alostérica, mediante la cGMP. En un análisis de transferencia Western, se mostró el hecho de que, el PDE9A, en el hombre, se expresa, entre otros, en los testículos, en el cerebro, en el intestino delgado, en la musculatura del esqueleto, en el corazón, en los pulmones, en el timo, y en el bazo. La máxima expresión, se encuentra localizada en el cerebro, en el intestino delgado, en el corazón y en el bazo (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564). El gen para el PDE9A humano, está situado sobre el cromosoma 21q22,3 y contiene 21 exones. Hasta ahora, se han identificado 4 variantes de alternativas de corte y empalme del PDE9A (Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392). Los inhibidores clásicos de PDE, no inhiben el PDE9A humano. Así, de este modo, los IBMX, Dipiridamol, SKF94120, Rolipram y la Vinpocetina, en concentraciones de hasta un valor de 100 µM, no muestran ninguna inhibición en la enzima aislada. Para el Zaprinast, se ha comprobado un valor de IC₅₀ de 25 µM (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564).

El PDE9A del ratón, se clonó y se secuenció, en el año 1998, por parte de Soderling et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558). Éste es, del mismo modo que la forma humana, de una alta afinidad con respecto al cGMP, con un valor Km de 70 nM. En el ratón, se encuentra localizada una expresión particularmente alta, en los riñones, en el cerebro, en los pulmones, y en el corazón. También, el PDE9A del ratón, no se inhibe, por parte del IBMX, en concentraciones correspondientes a un valor inferior a 200 µM; el valor del IC₅₀, para el Zaprinast, es de 29 µM (Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558). In el cerebro de las ratas, se ha mostrado que, elPDE9A, se expresa fuertemente, en algunas regiones del cerebro. A dicho efecto, cuentan el bulbo olfatorio, el hipocampo, el córtex, los ganglios basales, y el cerebro anterior basal (Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076). De una forma particular, el hipocampo, el córtex y el cerebro anterior basal, juegan un papel interpretativo en los procesos del aprendizaje y de la memoria.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, el PDE9A, se caracteriza por un afinidad particularmente alta para cGMP. Así por lo tanto, el PDE9A, de una forma contraria al PDE2A (valor Km = 10 µM; Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979), al PDESA (valor Km = 4 µM; Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626), al PDE6A (valor Km = 17 µM; Gillespie y Beavo, J. Biol. Chem.,1988, 263 (17): 8133-8141) y al PDE11A (valor Km = 0,52 µM; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707), es ya activo a reducidas concentraciones fisiológicas. De forma contraria al PDE2A (Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292), la actividad catalítica del PDE9A, no se incrementa mediante el cGMP, ya que éste no presenta ningún dominio de GAF (dominio de enlace al sCMP, se incrementa alostéricamente, a través de la actividad PDE (Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000,12: 174-179). Los inhibidores de PDE9A, pueden conducir, por lo tanto, a un aumento de la concentración basal del cGMP.

El documento de patente internacional WO 98/40 384, publica, da a conocer pirazolopirimidinas, las cuales se caracterizan como inhibidores de PDE-1, 2 y 5, y que pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, así como de enfermedades del sector urogenital.

En las patentes helvéticas CH 396 924, CH 396 925, CH 396 926 y CH 396 927, en la patentes alemana DE 1 147 234 y DE 1 149 013, y en la patente británica GB 937.726, se describen pirazolopirimidinas con una acción dilatadora coronaria, las cuales pueden ser utilizadas para el tratamiento de los trastornos circulatorios del músculo cardíaco.

En la patente estadounidense US 3.732.225, se describen pirazolopirimidinas, que tienen una acción antiinflamatoria y una acción reductora del azúcar en sangre.

En la patente alemana DE 2 408 906, se describen estirenpirazolopirimidinas, las cuales pueden emplearse como agentes antimicrobianos y antiinflamatorios, para el tratamiento de, por ejemplo, edemas.

La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula

en la cual,

R¹, significa fenilo, piridilo ó tiofenilo, los cuales, se encuentran eventualmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes y, de una forma independiente el uno con respecto al otro, éstos se eligen de entre el grupo consistente en alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, hidroxi-carbonilo, ciano, trifluorometilo, amino, nitro, hidroxi, alquilamino C₁-C₆, halógeno, arilcarbonilamino C₆-C₁₀, alquilcarbonilamino C₁-C₆, alquilaminocarbonilo C₁-C₆, alcoxicarbonilo C₁-C₆, arilaminocarbonilo C₆-C₁₀, heteroaril-aminocarbonilo, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C₁-C₆, alquilsulfonilo C₁-C₆, alquiltio C₁-C₆,

en donde, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquilamino C₁-C₆, arilcarbonilamino C₆-C₁₀, alquilcarbonilamino C₁-C₆,...

1. Compuestos de la fórmula

en la cual,

R¹, significa fenilo, piridilo ó tiofenilo, los cuales, se encuentran eventualmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes y, de una forma independiente el uno con respecto al otro, éstos se eligen de entre el grupo consistente en alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, hidroxi-carbonilo, ciano, trifluorometilo, amino, nitro, hidroxi, alquilamino C₁-C₆, halógeno, arilcarbonilamino C₆-C₁₀, alquilcarbonilamino C₁-C₆, alquilaminocarbonilo C₁-C₆, alcoxicarbonilo C₁-C₆, arilaminocarbonilo C₆-C₁₀, heteroaril-aminocarbonilo, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C₁-C₆, alquilsulfonilo C₁-C₆, alquiltio C₁-C₆,

en donde, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquilamino C₁-C₆, arilcarbonilamino C₆-C₁₀, alquilcarbonilamino C₁-C₆, alquil-aminocarbonilo C₁-C₆, alcoxicarbonilo C₁-C₆, arilamino-carbonilo C₆-C₁₀, heteroarilaminocarbonilo, heteroaril-carbonilamino, alquilsulfonilamino C₁-C₆, alquilsulfonil C₁-C₆ y alquiltio C₁-C₆, se encuentran opcionalmente sustituidos por un residuo seleccionado de entre los grupos hidroxi, ciano, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR³R⁴,

en donde,

R³ y R⁴, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno ó alquilo C₁-C₆,

ó

R³ y R⁴, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, significan heterociclilo con 5 a 8 miembros,

R², significa fenilo ó heteroarilo, en donde, fenilo, se encuentra sustituido por 1 a 3 residuos y, heteroarilo, se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 3 residuos, respectivamente, de una forma independiente el uno con respecto al otro, elegidos de entre el grupo consistente en alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, amino, nitro, hidroxi, alquilamino C₁-C₆, halógeno, arilcarbonilamino C₆-C₁₀, alquilcarbonilamino C₁-C₆, alquilaminocarbonilo C₁-C₆, alcoxicarbonilo C₁-C₆, arilamino-carbonilo C₆-C₁₀, heteroarilaminocarbonilo, heteroaril-carbonilamino, alquilsulfonilamino C₁-C₆, alquilsulfonilo C₁-C₆, alquiltio C₁-C₆,

en donde, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, alquilamino C₁-C₆, arilcarbonilamino C₆-C₁₀, alquilcarbonilamino C₁-C₆, alquilaminocarbonilo C₁-C₆, alcoxicarbonilo C₁-C₆, arilaminocarbonilo C₆-C₁₀, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C₁-C₆, alquilsulfonilo C₁-C₆ y alquiltio C₁-C₆, se encuentran opcionalmente sustituidos por un residuo elegido de entre el grupo hidroxi, ciano, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR³R⁴,

en donde, R³ y R⁴, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba,

así como sus sales, sus solvatos y/o solvatos de sus sales.

2. Compuestos, según la reivindicación 1, en donde,

R¹, significa fenilo, piridilo ó tiofenilo, los cuales, se encuentran eventualmente sustituidos con hasta 3 residuos, elegidos, de una forma independiente el uno con respecto al otro, de entre el grupo consistente en alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquilamino C₁-C₄, flúor, cloro, bromo, arilcarbonilamino C₆-C₁₀, alquilcarbonilamino C₁-C₄, alquil-aminocarbonilo C₁-C₄, alcoxicarbonilo C₁-C₄, arilamino-carbonilo C₆-C₁₀, heteroarilaminocarbonilo, heteroaril-carbonilamino, alquilsulfonilamino C₁-C₄, alquilsulfonilo C₁-C₄, alquiltio C₁-C₄,

en donde, alquilo C₁-C₄ y alcoxi C₁-C₄, se encuentran opcionalmente sustituidos por un residuo seleccionado de entre los grupos hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR³R⁴,

en donde,

R³ y R⁴, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno ó alquilo C₁-C₆,

ó

R³ y R⁴, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, significan heterociclilo con 5 a 6 miembros,

R², significa fenilo, pirimidilo ó piridilo, en donde, fenilo, se encuentra sustituido por 1 a 3 residuos y, pirimidilo y piridilo, se encuentran opcionalmente sustituidos por 1 a 3 residuos, elegidos, respectivamente, de una forma independiente el uno con respecto al otro, de entre el grupo consistente en alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, hidroxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquilamino C₁-C₄, flúor, cloro, bromo, arilcarbonilamino C₆-C₁₀, alquilcarbonilamino C₁-C₄, alquilaminocarbonilo C₁-C₄, alcoxicarbonilo C₁-C₄, arilamino-carbonilo C₆-C₁₀, heteroaril-aminocarbonilo, heteroaril-carbonilamino, alquilsulfonilamino C₁-C₄, alquilsulfonilo C_1-C₄, alquiltio C₁-C₄,

en donde, alquilo C₁-C₄ y alcoxi C₁-C₄, se encuentran opcionalmente sustituidos por un residuo elegido de entre el grupo hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, halógeno, hidroxicarbonilo y un grupo de la fórmula -NR³R⁴, en donde, R³ y R⁴, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba,

así como sus sales, sus solvatos y/o solvatos de sus sales.

3. Compuestos, según la reivindicación 1 y 2, en donde, R¹ tiene los significados proporcionados en las reivindicaciones 1 y 2, y

R², significa fenilo ó piridilo, en donde, fenilo, se encuentra sustituido por 1 a 2 residuos y, piridilo, se encuentra sustituido por 1 a 2 residuos, respectivamente, de una forma independiente el uno con respecto al otro, elegidos de entre el grupo consistente en metilo, etilo, 2-propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro,

así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.

4. Compuestos, según las reivindicaciones 1, 2 y 3, en donde,

R¹, significa fenilo, piridilo, ó tiofenilo, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos con hasta 3 residuos, elegidos, de una forma independiente el uno con respecto al otro, de entre los grupos alquilo C₁-C₄, flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, fenilcarbonilamino, alquilcarbonil-amino C₁-C₄, alquilcarbonilamino C₁-C₄, ó fenilaminocarbonilo.

R², significa fenilo ó piridilo, en donde, fenilo, se encuentra sustituido por 1 a 2 residuos y, piridilo, se encuentra sustituido por 1 a 2 residuos, respectivamente, de una forma independiente el uno con respecto al otro, elegidos de entre el grupo consistente en metilo, etilo, 2-propilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, flúor y cloro,

así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la fabricación de compuestos de según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que,

[A] se procede a transformar compuestos de la fórmula

en la cual,

R³, tiene los significados proporcionados en la reivindicación 1,

mediante la reacción con un compuesto de la fórmula

(IIIa),R¹-CH₂-C(O)-Z

en la cual,

R¹, tiene los significados proporcionados en la reivindicación 1,

y

Z, significa cloro ó bromo,

en un disolvente inerte y mediante la presencia de una base, en primer lugar, en compuestos de la fórmula

en la cual,

R¹ y R², tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1,

y, a continuación, se cicliza en presencia de una base inerte, a compuestos de la fórmula (I).

o bien,

[B] se procede a hacer reaccionar compuestos de la fórmula (II), mediante una ciclización directa, para su conversión en (I), con un compuesto de la fórmula

(IIIb)R¹-CH₂-C(O)-OR³

en la cual,

R¹, tiene los significados proporcionados en la reivindicación 1,

y

R³, significa metilo ó etilo,

en un disolvente inerte, y en ausencia de una base,

ó

[C] se procede a transformar compuestos de la fórmula

en la cual,

R², tiene los significados proporcionados en la reivindicación 1,

en primer lugar, mediante la reacción con un compuesto de la fórmula (IIIa), en un disolvente inerte, y en ausencia de una base,

en compuestos de la fórmula

en la cual,

R¹ y R², tiene los significados proporcionados en la reivindicación 1,

y éstos, se ciclizan, en una segunda etapa, en un disolvente inerte, y en ausencia de una base y un agente antioxidante, a compuestos de la fórmula (I),

y los compuestos resultantes de la fórmula (I), se convierten, con los respectivos disolventes (i) y/o (ii) bases ó ácidos, en sus solvatos, sales y/o solvatos de sus sales.

6. Compuestos de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como sus sales, solvatos y/o solvatos de estas sales, fisiológicamente inofensivos, para el tratamiento y/profilaxis de enfermedades.

7. Medicamentos que contienen por lo menos un compuesto elegido de entre el grupo de compuestos de la fórmula (I), según una de las reivindicaciones 1 a 4, así como sus sales, solvatos y/o solvatos de estas sales, fisiológicamente inofensivos, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente compatible, esencialmente no tóxico.

8. Uso de los compuestos de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como sus sales, solvatos y/o solvatos de estas sales, fisiológicamente inofensivos, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos de la percepción, de la capacidad de concentración, de la capacidad de aprendizaje y/o de la memoria.

9. Uso, según la reivindicación 8, en donde, el trastorno, es una consecuencia de la enfermedad de Alzheimer.

10. Uso de los compuestos de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como sus sales, solvatos y/o solvatos de estas sales, fisiológicamente inofensivos, para la fabricación de un medicamento para la mejora de percepción, de la capacidad de concentración, de la capacidad de aprendizaje y/o de la memoria.