Un compuesto de fórmula (I):

Piperazinil y diazepanil-benzamida y benzotiomidas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a piperazinil- y diazepanil-benzamidas y benzotioamidas, su síntesis y su uso, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos y afecciones mediadas por el receptor de histamina.

Antecedentes de la invención

La histamina {2-(imidazol-4-il)etilamina} es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de receptores acoplados a proteína G distintos múltiples. Juega un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediatas y se libera desde los mastocitos después de una interacción antígeno-anticuerpo IgE. Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema de la musculatura lisa justifican los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones ocurren en el receptor H₁ (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439) y son bloqueadas por los antihistamínicos clásicos (p. ej. difenhidramina). La histamina también es un regulador importante de la secreción de ácido gástrico a través de su acción sobre las células parietales. Estos efectos de la histamina están mediados a través del receptor H₂ (Black, J.W.. et al., Nature 1972, 236:385-390) y son bloqueados por los antagonistas del receptor H₂ (p. ej. cimetidina). El tercer receptor de histamina -H₃- fue descrito primero como autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302:832-837) controlando la síntesis y la liberación de histamina. Ha surgido una evidencia reciente que muestra que los receptores H₃ están localizados también presinápticamente como heterorreceptores sobre neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas, y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutirico). Estos receptores H₃ se han identificado también recientemente en tejidos periféricos tales como la musculatura lisa vascular. Por consiguiente existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas, y agonistas inversos de histamina H₃, (Véanse: The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs, Leurs, R., y Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408:860-864,) Un cuarto receptor de histamina -H₄- fue descrito recientemente por Oda, T. et al. (J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781-36786).

El uso potencial de los agonistas de histamina H₃ en los trastornos de sueño/vigilia y microdespertar/vigilancia se sugiere basándose en estudios con animales (Lin, J.-S. et al., Brain Res. 1990, 523:325-330; Monti, J.M. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 205:283-287). También se ha sugerido su uso en el tratamiento de la migraña (McLeod, R.L. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1996, 22:2010) basándose en su capacidad para inhibir la inflamación neurógena. Otras aplicaciones podrían ser un papel protector en la isquemia miocárdica y la hipertensión donde es beneficioso el bloqueo de la liberación de norepinefrina (Imamura, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271(3):1259-1266). Se ha sugerido que los agonistas de histamina H₃ pueden ser beneficiosos en el asma debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC) en las vías respiratorias y para reducir el derrame microvascular (Ichinose, M. y Barnes, P.J., Eur. J. Pharmacol. 1989, 174:49-55).

De un modo similar se han propuesto algunas indicaciones para antagonistas y agonistas inversos de histamina H₃ basándose en experimentos farmacológicos con animales con antagonistas de histamina H₃ conocidos (p. ej. tioperamida). Estos incluyen demencia, enfermedad de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21:1977), epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234:129-133), narcolepsia, trastornos del comportamiento alimentario (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590:180-186), mareo por movimiento, vértigo, trastornos de hiperactividad por déficit de atención (THDA), aprendizaje y memoria (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19:1813), y esquizofrenia (Schlicker, E. y Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353:2 90-2 94). (Véase también: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5):507-520; y Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45:107-165 y referencias allí citadas). Se informa que los antagonistas de histamina H₃, solos o combinados con un antagonista de histamina H₁, son útiles para el tratamiento la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores (Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.217.986; 5.352.707 y 5.869.479). Recientemente, se identificó un antagonista de histamina H₃ (GT-2331) y está siendo desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release Nov. 5, 1998; Bioworld Today, March 2, 1999) para el tratamiento de trastornos del SNC.

Como se ha indicado, la literatura relacionada con los ligandos de histamina H₃ se ha revisado exhaustivamente (The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs, Leurs, R. y Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998). En esta referencia se revisó la química médica de los agonistas y antagonistas de histamina H₃ (véase Krause, M. et al., y Phillips, J.G. y Ali, S.M., respectivamente). Se observó la importancia de un radical imidazol que contenía sólo una única sustitución en la posición 4 junto con los efectos nocivos de la sustitución adicional sobre la actividad. Concretamente, se informó de que la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las porciones no sustituidas restantes disminuía fuertemente la actividad. Publicaciones adicionales apoyan la hipótesis de que una funcionalidad imidazol es esencial para los ligandos de receptores de histamina H₃ de alta afinidad (véase Ali, S.M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42:903-909, y Stark, H. et al., y referencias allí citadas). No obstante muchos compuestos que contienen imidazol son sustratos de la histamina metil transferasa, la enzima metabolizadora de histamina principal en seres humanos, lo que conduce al acortamiento de las vidas medias y a una menor biodisponibilidad (véase Rouleau, A. et al., J. Pharmacol. Exp . Ther. 1997, 281 (3) :1085-1094) . Además, los fármacos que contienen imidazol, a través de su interacción con el sistema de la citocromo P450 monooxigenasa, pueden ser dianas de biotransformaciones desfavorables debidas a inducción enzimática o inhibición enzimática (véanse: Kapetanovic, I.M. y Kupferberg, H.J., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5):560-564; Sheets, J.J. y Mason, J.I., Drug Metab. Dispos. 1984, 12 (5):603-60 6; Back, D.J. y Tjia, J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85:121-126; Lavrijsen, K. et al., Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11):1867-1878; Albengres, E. et al., Drug Safety, 1998, 18(2):83-97). La escasa penetración de la barrera hematoencefálica de los ligandos de receptores tempranos de histamina H₃ se puede asociar también al fragmento de imidazol (Ganellin, C.R. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1998,331:395-404).

Más recientemente, algunas publicaciones han descrito ligandos de histamina H₃ que no contienen un radical imidazol, por ejemplo: Ganellin. C.R. et al.; Walczynski, K. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-398; Walczynski, K. et al., Farmaco 1999, 54:684-694; Linney, I.D. et al., J. Med. Chem. 2000, 43:2362-2370; Tozer, M.J. y Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045-1055; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.352.707; Solicitud PCT WO 99/42458, 26 de Agosto de 1999; Solicitud PCT WO 02/076925; y Solicitud de Patente Europea Núm. 0978512, 9 de Febrero de 2000.

Los compuestos de la presente invención no contienen el radical imidazol, y sus desventajas inherentes, y todavía mantienen potencia en el receptor H₃ humano según se determina mediante la unión al receptor para el receptor de histamina H₃ humano (véase Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55:1101-1107). El escrutinio utilizando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades humanas. Los ensayos de unión convencionales se determinan utilizando sinaptosomas de rata (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 2 63(1):304-310), membranas corticales de rata (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38:610-613), y cerebro de cobaya...

1. Un compuesto de fórmula (I):

donde

R¹ es alquilo C₃-C₁₀, alquenilo C₃-C₈, cicloalquilo C₃-C₈, (cicloalquil C₃-C₈)alquilo C₁-C₆, (cicloalquil C₃-C₈)alquenilo C₃-C₈, o (alquilcarbonil C₁-C₈)alquilo C₁-C₈;

n es 1 o 2;

X es O o S;

uno de R² , R³ y R⁴ es G y los otros dos son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, metilo, o alcoxi C₁-C₃;

G es LQ;

L es -(CH₂)_m- no ramificado donde m es un número entero de 1 a 7;

Q es NR⁸R⁹ donde R⁸ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₈, carbociclilo de 3 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C₁-C₆, y (fenil)alquileno C₁-C₆; y R⁹ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₆, carbociclilo de 6 a 9 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, fenilo, (heterociclil de 6 a 9 miembros)alquileno C₁-C₆, y (fenil)alquileno C₁-C₆; o

Q es un heterociclilo unido a N de 3 a 12 miembros saturado, donde, además del nitrógeno unido a N, el heterociclilo de 3 a 12 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S, y NH:

donde Q está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halo, carboxamida, alquilo C₁-C₆, heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros, -N(alquil C₁-C₆) (heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -NH(heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -O(heterociclilo de 5 a 9 o de 6 a 9 miembros), (heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros)alquileno C₁-C₃, alcoxi C₁-C₆, (cicloalquil C₃-C₆)-O-, fenilo, (fenil)alquileno C₁-C₃, y (fenil)alquilen C₁-C₃-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, nitro, ciano, hidroxi, y alquilo C₁-C₃; y

donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, heterociclilo, cicloalquilo, carbociclilo, y arilo anteriores puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, amino, nitro, hidroxi, y alquilo C₁-C₃;

o una de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o amidas farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R¹ es alquilo C₃-C₁₀.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R¹ es alquilo C₃-C₅.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R¹ es isopropilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 donde n es 1.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es O.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R³ y R⁴ es G.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R⁴ es G.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L es -(CH₂)_m- no ramificado, donde m es un número entero de 1 a 4.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L es -CH₂-.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L es -CH₂CH₂-.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es un heterociclilo que contiene nitrógeno unido a N saturado.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q se selecciona entre piperidinilo, diazepanilo, azepanilo, decahidroisoquinolin-2-ilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o morfolinilo sustituido o no sustituido.

14. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es piperidinilo, diazepanilo, azepanilo, decahidro-isoquinolin-2-ilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o morfolinilo no sustituido.

15. Un compuesto de la reivindicación 14, donde Q es diazepanilo, azepanilo, morfolinilo, decahidro-isoquinolin-2-ilo, piperidinilo, o pirrolidinilo no sustituido.

16. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q sustituido se selecciona entre N-(alquil C₁-C₆)piperazinilo, N-fenil-piperazinilo, 1,3,8-triaza-espiro{4,5}decilo, y 1,4-dioxa-8-aza-espiro{4,5}decilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es un radical monovalente de una amina seleccionada entre aziridina, 1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano, tiazolidina, 1-fenil-1,3,8-triaza-espiro{4,5}decan-4-ona, dietilamiduro de ácido piperidino-3-carboxílico, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-{2,3'}bipiridinilo, 4-(3-trifluoro-metilfenil)-piperazina, 2-piperazin-1-il-pirimidina, amiduro de ácido piperidino-4-carboxílico, metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina, {2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil}-metil-amina, tiomorfolinilo, alilciclopentil-amina, {2-(1H-indol-3-il)-etil}-metil-amina, 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 2-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina, piperidin-4-il-piridin-2-il-amina, fenilamina, piridin-2-ilamina.

18. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q se selecciona entre diazepanilo, azepanilo, morfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, sustituido opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halo, carboxamida, alquilo C₁-C₆, heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros, -N(alquil C₁-C₆)(*heterociclilo de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -NH(heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros), -O(heterociclil de 5 a 9 o de 6 a 9 miembros), (heterociclil de 5 a 9 miembros o de 6 a 9 miembros)alquileno C₁-C₃, alcoxi C₁-C₆, (cicloalquil C₃-C₆)-O-, fenilo, (fenil)alquileno C₁-C₃, y (fenil)alquilen C₁-C₃-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo y alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, metoxi, halo, nitro, ciano, hidroxi, y alquilo C₁-C₃.

19. Un compuesto de la reivindicación 12, donde Q está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo heterociclilo de 5 a 9 miembros seleccionado entre: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C₁-C₆, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno C₁-C₆, tetrazolilo, (triazolil)-alquileno C₁-C₆, triazolilo, (pirrolil)alquileno C₁-C₆, pirrolidinilo, y pirrolilo.

20. Un compuesto de la reivindicación 19, donde Q es piperidinilo.

21. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R⁸ es hidrógeno.

22. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R⁹ es alquilo C₁-C₆.

23. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R⁹ es fenilo no sustituido o sustituido.

24. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R⁸ y R⁹ son independientemente alquilo C₁-C₆.

25. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R⁸ y R⁹ son metilo.

26. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R⁸ y R⁹ son etilo.

27. Un compuesto de la reivindicación 21, donde R⁹ se selecciona entre fenilo o heterociclilo aromático de 5 a 9 miembros, donde dichos fenilo o heterociclilo aromático están sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, y alquilo C₁-C₃.

28. Un compuesto de la reivindicación 27, donde R⁹ se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C₁-C₆, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)-alquileno C₁-C₆, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C₁-C₆, triazolilo, (pirrolil)alquileno C₁-C₆, pirrolidinilo, y pirrolilo sustituido o no sustituido.

29. Un compuesto de la reivindicación 28, donde R⁹ es fenilo.

30. Un compuesto de la reivindicación 28, donde R⁹ es piridilo sustituido o no sustituido.

31. Un compuesto de la reivindicación 1 donde

R¹ es alquilo C₃-C₁₀;

X es O;

R⁴ es G;

L es -CH₂-; y

Q es un heterociclilo que contiene nitrógeno unido a N saturado.

32. Un compuesto de la reivindicación 31, donde R¹ está ramificado.

33. Un compuesto de la reivindicación 31, donde R¹ es alquilo C₃-C₅.

34. Un compuesto de la reivindicación 31, donde R¹ es isopropilo.

35. Un compuesto de la reivindicación 31, donde Q se selecciona entre piperidinilo, diazepanilo, azepanilo, decahidroisoquinolin-2-ilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o morfolinilo sustituido o no sustituido.

36. Un compuesto de la reivindicación 31, donde Q es azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, decahidro-isoquinolin-2-ilo, piperidinilo, o pirrolidinilo no sustituido.

37. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;

(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;

(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;

(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperain-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperain-1-il)-{4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;

{4-(1-Metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Metil-heptil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona; y

Dihidrocloruro de {4-{(5-cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.

38. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;

(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;

(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona; y

Dihidrocloruro de {4-{(5-cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.

39. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(4-{[Etil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;

(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-Dimetilaminometil-fenil)-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metoxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(decahidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(bencilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; y

{4-(Bencilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-metanona.

40. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

Dihidrocloruro de (4-azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Ciclohexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-isopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona; y

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona.

41. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

{4-(1-Etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;

Dihidrocloruro de (4-sec-butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona; y

Dihidrocloruro de {4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.

42. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

43. Un compuesto de la reivindicación 1 marcado isotópicamente para que sea detectable mediante PET o SPECT.

44. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 para la fabricación de un medicamento para tratar a sujeto que necesite la inhibición de la actividad del receptor de histamina H₃.

45. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección modulada por la actividad del receptor de histamina H₃.

46. El uso de la reivindicación 45, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos del sueño/vigilia, trastornos de microdespertar/vigilancia, migraña, asma, demencia, disfunción cognitiva, inflamación neurógena, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos del comportamiento alimentario, obesidad, mareo por movimiento, vértigo, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, trastornos de aprendizaje, trastornos de retención de memoria, esquizofrenia, abuso de sustancias, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión, congestión nasal, prurito, rinitis alérgica, y respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores.

47. El uso de la reivindicación 45, donde dicho tratamiento comprende:

(a) administrar al sujeto un compuesto antagonista del receptor de histamina H₁, y

(b) administrar al sujeto un compuesto de la reivindicación 1.

48. El uso de la reivindicación 47, donde el antagonista del receptor de histamina H₁ y el compuesto de la reivindicación 1 están presentes en la misma forma de dosificación.

49. El uso de la reivindicación 45, donde dicho tratamiento comprende:

(a) administrar al sujeto un compuesto antagonista del receptor de histamina H₂, y

(b) administrar al sujeto un compuesto de la reivindicación 1.

50. El uso de la reivindicación 39, donde el antagonista del receptor de histamina H₂ y el compuesto de la reivindicación 1 están presentes en la misma forma de dosificación.

51. El uso de la reivindicación 45, donde dicho trastorno o afección se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos del sueño/vigilia, narcolepsia, y trastornos de microdespertar/vigilancia.

52. El uso de la reivindicación 45, donde dicho trastorno es un trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA).

53. El uso de la reivindicación 45, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en demencia, deterioro cognitivo leve (predemencia), disfunción cognitiva, esquizofrenia, depresión, trastornos maníacos, trastornos bipolares, y trastornos de aprendizaje y memoria.

54. El uso de la reivindicación 45, donde dicha enfermedad o afección es la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, prurito, congestión nasal, o rinitis alérgica.

55. Un método para estudiar trastornos mediados por el receptor de histamina H₃, que comprende utilizar un compuesto marcado con F¹⁸ o marcado con C¹¹ de la reivindicación 1 como sonda molecular de la tomografía de emisión de positrones (PET).