NUEVOS DERIVADOS DE PIRAZOL Y REMEDIOS CONTRA LA DIABETES QUE LOS CONTIENEN.

Derivados pirazólicos de la siguiente fórmula general (1A) o (1B) o sus sales farmacéuticamente aceptables:

Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.

La presente invención se refiere a nuevos derivados pirazólicos y a medicamentos para la diabetes que tienen a tales compuestos como componente activo.

El transportador de glucosa dependiente de Na⁺ (SGLT) es una proteína de membrana que transporta glucosa, y se conocen SGLT-1 y SGLT-2. SGLT-2 se expresa principalmente en túbulos uriníferos renales. La glucosa que se filtra en los glomérulos se reabsorbe en los túbulos uriníferos renales a través de SGLT, y la glucosa tomada se reutiliza en el organismo a través del torrente sanguíneo. Cuando la SGLT es inhibida, la cantidad de glucosa reabsorbida en los túbulos uriníferos renales disminuye, y la glucosa se descarga a través de la orina. Como resultado, se considera que el nivel de azúcar en sangre disminuye. En la actualidad, no se utiliza clínicamente ningún medicamento que inhiba la reabsorción de glucosa en el riñón.

El documento WO 01/16147 (publicado el 8 de marzo de 2001) revela ciertos derivados de glucopiranosiloxipirazol útiles para el tratamiento y prevención de la diabetes.

El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados pirazólicos.

El objetivo de la presente invención también es proporcionar una composición farmacéutica que contenga los nuevos compuestos.

El objetivo de la presente invención también es proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes que comprenda el nuevo compuesto.

El objetivo de la presente invención es hallar y proporcionar un medicamento para la diabetes que sea fácil de sintetizar, menos tóxico y que tenga un efecto curativo superior.

La presente invención también pretende proporcionar inductores de la excreción urinaria de azúcar que tengan los nuevos compuestos.

Además, la presente invención pretende proporcionar el uso de los nuevos compuestos para producir una composición farmacéutica que reduzca la reabsorción de glucosa renal en los túbulos uriníferos renales.

Los presentes inventores han sintetizado diversos derivados (1A) o (1B) en los que la glucosa (en particular, la ß-D-glucopiranosa) o el ácido glucurónico (en particular, el ácido urónico de la ß-D-glucopiranosa) se une al pirazol, y han investigado intensivamente la acción de esos derivados sobre la excreción urinaria del azúcar. Como resultado de los ensayos con animales, han descubierto que los compuestos de fórmula general (1A) o (1B) poseen una notable acción sobre la excreción urinaria del azúcar y completaron la presente invención. Estos compuestos nunca se han sintetizado anteriormente y, por lo tanto, son derivados de pirazol-O-glicósido y derivados de pirazol-O-glucurónido completamente nuevos.

A saber, la presente invención proporciona derivados pirazólicos de la siguiente fórmula general (1A) o (1B) o sus sales farmacéuticamente aceptables:

en las que X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados o grupo ß-D-glucuronilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados y un grupo carboxilo puede estar esterificado; Y representa un grupo alquilo inferior o un grupo perfluoroalquilo inferior; Z representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo perfluoroalquilo inferior, grupo aralquilo o grupo fenilo;

R3 es un grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo alquenilo inferior o grupo alquinilo inferior; R1 y R2 son ambos hidrógeno, y uno de los grupos R4 y R5 es flúor, y el grupo restante es hidrógeno; y n representa un número entero de 0 a 3; y en los que el término "inferior" indica la presencia, en los grupos así calificados, de 1 a 6 átomos de carbono.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los derivados pirazólicos mencionados con anterioridad o sus sales farmacéuticamente aceptables como componente activo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes que comprende los derivados pirazólicos mencionados con anterioridad o sus sales farmacéuticamente aceptables como componente activo.

La presente invención también proporciona inductores de la excreción urinaria de azúcar que comprenden los derivados pirazólicos mencionados con anterioridad o sus sales farmacéuticamente aceptables como componente activo.

Además, la presente invención proporciona el uso de los derivados pirazólicos mencionados con anterioridad o sus sales farmacéuticamente aceptables para producir una composición farmacéutica que reduce la reabsorción renal de glucosa en los túbulos uriníferos renales.

El término "inferior" en la presente memoria indica 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" en grupo alquilo, grupo perfluoroalquilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo alquenilo inferior o grupo alquinilo inferior pueden ser lineales o ramificados.

Una parte de alquilo en un "grupo aralquilo" en la presente memoria es un grupo alquilo inferior. Una parte de arilo en un "grupo aralquilo" es un sustituyente aromático monocíclico o bicíclico que tiene 5 a 12 átomos de carbono.

Los ejemplos del grupo alquilo incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo y grupo isopentilo. El grupo perfluoroalquilo inferior es, por ejemplo, un grupo trifluorometilo. Son ejemplos del grupo alcoxi inferior, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propiloxi y grupo isopropiloxi. El grupo alquenilo inferior incluye grupos tales como grupo vinilo, grupo propenilo y grupo 2-metil-1-propenilo. El grupo alquinilo inferior es, por ejemplo, grupo etinilo y grupo propinilo. El grupo aralquilo incluye grupos tales como grupo bencilo, grupo bencilo en el que un anillo bencénico puede tener uno o más sustituyentes, grupo fenetilo y grupo fenetilo en el que un anillo bencénico puede tener uno o más sustituyentes. En la presente memoria, los sustituyentes del grupo bencilo y grupo fenetilo incluyen grupo alcoxi inferior, grupo alquilo inferior, grupo halógeno y grupo halógeno-alquilo inferior. Son ejemplos del grupo halógeno, átomo de flúor, átomo de bromo, átomo de cloro y átomo de yodo.

Los grupos para acilar un grupo hidroxilo incluyen grupo acilo y grupo carbamato; el grupo acilo incluye grupos tales como grupos acetilo, grupo propionilo, grupo benzoílo y grupo pivaloílo; el grupo carbamato incluye grupos tales como grupo carbonato, grupo etilcarbonato, grupo propilcarbonato, grupo isopropilcarbonato y grupo fenilcarbonato. Los grupos para esterificar un grupo carboxilo incluyen grupo alquilo inferior tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo isopropilo.

En la fórmula general (1A) o (1B) mencionada con anterioridad, uno o más grupos hidroxilo del grupo ß-D-glucopiranosilo, que es un grupo representado por X, pueden estar acilados. En especial, uno o más grupos hidroxilo de dicho grupo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo. Son ejemplos de tales grupos, grupo 6-O-acetil-ß-D-glucopiranosilo y grupo 6-O-metoxicarbonil-ß-D-glucopiranosilo.

Además, uno o más grupos hidroxilo del grupo ß-D-glucuronilo, que es un grupo representado por X, pueden estar acilados y su grupo carboxilo puede estar esterificado. En especial, uno o más grupos hidroxilo de dicho grupo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupos alcanoílo que tienen 2 a 20 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo y su ácido carboxílico puede estar esterificado con grupo alquilo inferior. Un ejemplo de tales grupos es el grupo 6-O-metil-ß-D-glucuronilo.

Los grupos representados por X son preferiblemente grupo ß-D-glucopiranosilo, grupo 6-O-acetil-ß-D-glucopiranosilo, grupo 6-O-metoxicarbonil-ß-D-glucopiranosilo, grupo ß-D-glucuronilo y grupo 6-O-metil-ß-D-glucuronilo. Entre estos, son más preferidos el grupo ß-D-glucopiranosilo y grupo ß-D-glucuronilo. En particular, el grupo representado por X es preferiblemente un grupo ß-D-glucopiranosilo del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupos alcanoílo que tienen 2 a 20...

1. Derivados pirazólicos de la siguiente fórmula general (1A) o (1B) o sus sales farmacéuticamente aceptables:

en los que X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados o un grupo ß-D-glucuronilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados y un grupo carboxilo puede estar esterificado; Y representa un grupo alquilo inferior o un grupo perfluoroalquilo inferior; Z representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo perfluoroalquilo inferior, grupo aralquilo o grupo fenilo;

R3 es un grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo alquenilo inferior o grupo alquinilo inferior; R1 y R2 son ambos hidrógeno, y uno de los grupos R4 y R5 es flúor, y el grupo restante es hidrógeno; y n representa un número entero de 0 a 3; y en el que el término "inferior" indica la presencia, en los grupos así calificados, de 1 a 6 átomos de carbono.

2. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que Y en la fórmula general (1A) o (1B) representa un grupo trifluorometilo.

3. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo trifluorometilo y n es 1.

4. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo trifluorometilo, n es 1 y X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo, indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

5. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo trifluorometilo, n es 1 y X es un grupo ß-D-glucuronilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo y su grupo carboxilo puede estar esterificado con un grupo alquilo inferior, indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

6. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), X representa un grupo ß-D-glucopiranósilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo, indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

7. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con grupo alcoxicarbonilo inferior, indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

8. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono o grupo perfluoroalquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono; n es 1; X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; y Z representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior, grupo aralquilo no sustituido o grupo aralquilo del que una parte de arilo de la cuarta posición es grupo fenilo sustituido o no sustituido; indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

9. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo metilo; n es 1; X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z representa un grupo isopropilo; R3 es un grupo alquilo inferior y R4 o R5es un átomo de flúor, indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

10. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo metilo; n es 1; X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z representa un grupo isopropilo; R3 es un grupo alcoxi inferior y R4 o R5es un átomo de flúor, indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

11. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo metilo; n es 1; X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z representa un grupo isopropilo; y R3 es un grupo alquinilo inferior, indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

12. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo metilo; n es 1; X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z representa un grupo isopropilo y R3 es un grupo alquenilo inferior, indicando el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

13. Los derivados pirazólicos o sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1, en los que, en la siguiente fórmula general (1A) o (1B), Y representa un grupo metilo o grupo trifluorometilo; n es 1; X representa un grupo ß-D-glucopiranosilo, del que uno o más grupos hidroxilo pueden estar acilados con los grupos seleccionados de grupo alcanoílo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo inferior y grupo benzoílo; Z representa un átomo de hidrógeno, grupo isopropilo, grupo aralquilo o grupo fenilo; y R3 es un grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxi, grupo vinilo o grupo etinilo, indica el término "inferior" que el grupo así calificado contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

14. Un derivado pirazólico de la reivindicación 1, que es 4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-ß-D-glucopiranósido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un derivado pirazólico de la reivindicación 1, que es 4'-[(3'-fluoro-4'-metoxifenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-ß-D-glucopiranósido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un derivado pirazólico de la reivindicación 1, que es 4-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-ß-D-glucopiranósido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un derivado pirazólico de la reivindicación 1, que es 4'-[(2-fluoro-4-metoxifenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-ß-D-glucopiranósido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un derivado pirazólico de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-O-ß-D-glucopiranósido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un derivado pirazólico de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4'-[(3'-fluoro-4'-metilfenil)metil]-1'-isopropil-5'-metil-1H-pirazol-3'-O-(6-carbometoxi)-ß-D-glucopiranósido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Los derivados pirazólicos o sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que el término "inferior" indica que el grupo así calificado contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

21. Los derivados pirazólicos o sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que el grupo Y es metilo o trifluorometilo.

22. Los derivados pirazólicos o sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que el grupo Z es isopropilo.

23. Los derivados pirazólicos o sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que n representa un número entero 1.

24. Los derivados pirazólicos o sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 en los que el grupo R3 es metilo, etilo, metoxi, vinilo o etinilo.

25. Una composición farmacéutica que comprende un derivado pirazólico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes que comprende un derivado pirazólico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Un inductor de la excreción urinaria de azúcar que comprende un derivado pirazólico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Uso de un derivado pirazólico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir composiciones farmacéuticas que reducen la reabsorción renal de la glucosa.