NUEVOS DERIVADOS DE HIDANTOINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES OBSTRUCTIVAS DE LAS VIAS RESPIRATORIAS.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Nuevos derivados de hidantoína para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de la hidantoína, los procedimientos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyos números han aumentado dramáticamente en los años recientes. En base a consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias como se ha descrito en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMPs), tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y shedasas tales como las enzimas convertidoras del TNF (ADAM10 y TACE); la familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa transformadora de procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas convertidoras de endotelinas y la familia de enzimas convertidoras de angiotensinas.

Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos fisiológicos de enfermedades que implican remodelación de tejidos tales como el desarrollo embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la menstruación. Esto está basado en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos de matriz tales como el colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el proceso, o secreción, de mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y el proceso proteolítico post-traslacional, o difusión, de proteínas de membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de baja afinidad para la IgE (para una lista más completa ver N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279).

Las metaloproteinasas se han asociado a muchas enfermedades o trastornos. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estas enfermedades o trastornos, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como inflamación de las articulaciones (especialmente la artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente la enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente la psoriasis, eczema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades asociadas con la degradación incontrolada de la matriz extracelular tal como la osteoartritis; en enfermedades de reabsorción del hueso (tales como la osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación exaltada de colágeno asociada con la diabetes, la enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, enfermedades postoperatorias (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; la remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como la reestenosis y la ateroesclerosis; asma; rinitis; y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).

MMP12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, fue clonada inicialmente en ratones por Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995. MMP12 se expresa de forma preferente en los macrófagos activados, y se ha demostrado que se secreta de los macrófagos alveolares de los fumadores [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824], así como en las células espumosas en las lesiones ateroescleróticas [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol. 153: 109]. Un modelo en ratones de EPOC se basa en la exposición de los ratones a humo de cigarrillo durante seis meses, dos cigarrillos por día seis días por semana. Los ratones de tipo silvestre desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando los ratones con el gen inactivado de MMP12 se ensayaron en este modelo, no desarrollaron un enfisema significativo, lo que indica claramente que MMP12 es una enzima clave en la patogénesis de EPOC. El papel de las MMPs tales como MMP12 en EPOC (enfisema y bronquitis) se discute en Anderson y Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Recientemente se ha descubierto que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en las placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 1021836-39: suplemento S, 31 de octubre, 2000].

MMP9 (Gelatinasa B; Colagenasa de tipo IV de 92 kDa; Gelatinasa de 92 kDa) es una proteína secretada que se purificó por primera vez, y después se clonó y se secuenció, en 1989 [S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213-17221; errata publicada en J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570]. Una revisión reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente de información detallada y referencias sobre esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (en: Matrix Metalloproteinases, 1998, editado por W.C. Parks & R.P. Mecham, pp. 115-148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos se extraen de lo revisado por T.H. Vu y Z. Werb (1998).

La expresión de MMP9 se limita normalmente a unos cuantos tipos de células, que incluyen trofoblastos, osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos de células con varios mediadores, que incluyen la exposición de las células a factores de crecimiento o citoquinas. Estos son los mismos mediadores implicados a menudo en la iniciación de una respuesta inflamatoria. Al igual que ocurre con otras MMPs secretadas, MMP9 se libera en forma de una pro-enzima inactiva que se escinde posteriormente para formar la enzima activa enzimáticamente. No se conocen las proteasas necesarias para esta activación in vivo. El equilibrio de MMP9 activa respecto de la enzima inactiva está regulado adicionalmente in vivo mediante la interacción con TIMP-1 (inhibidor tisular de metaloproteinasas -1), una proteína que se da de forma natural. TIMP-1 se une a la región C-terminal de MMP9, lo que conduce a la inhibición del dominio catalítico de MMP9. El equilibrio de la expresión inducida de ProMMP9, la escisión de Pro-MMP9 hasta la MMP9 activa y la presencia de TIMP-1 se combinan para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activa que está presente en una zona localizada. La MMP9 proteolíticamente activa ataca sustratos que incluyen gelatina, elastina, y los colágenos de tipo IV y tipo V nativos; no tiene actividad contra el colágeno de tipo I nativo, los proteoglicanos o las lamininas.

Existe un conjunto creciente de datos relacionados con el papel de MMP9 en diversos procesos fisiológicos y patológicos. El papel fisiológico incluye la invasión de los trofoblastos embrionarios a través del epitelio uterino en las etapas tempranas de la implantación embrionaria; cierto papel en el crecimiento y el desarrollo de los huesos; y la migración de las células inflamatorias desde la vasculatura hacia los tejidos.

La liberación de MMP9, medida mediante el uso de un inmunoensayo enzimático, se incrementó significativamente en líquidos y en sobrenadantes de MA de pacientes asmáticos sin tratar, en comparación con los de otras poblaciones [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., noviembre de 1997, 17(5):583-591]. Además, se ha observado una expresión aumentada de MMP9 en ciertos otros estados patológicos, por lo que se ha asociado a MMP9 con procesos patológicos tales como EPOC, artritis, metástasis tumoral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, y ruptura de placas en ateroesclerosis, lo que conduce a patologías coronarias agudas tales como el infarto de miocardio.

Se conocen varios inhibidores de metaloproteinasas (véanse, por ejemplo, las revisiones de los inhibidores de MMP de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, y de Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776).

El documento de patente internacional WO 02/074767...

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en donde

R¹ representa alquilo C1 a C2, ciclopropilo, OCH₃, SCH₃ o OCF₃; dicho grupo alquilo o ciclopropilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor; y

R² representa alquilo C1 a C3.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R¹ representa alquilo C1 a C2 o ciclopropilo; dicho grupo alquilo o ciclopropilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R¹ representa alquilo C1 a C2 opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más átomos de flúor.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R¹ representa CF₃.

5. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R¹ representa ciclopropilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R² representa metilo o etilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en donde R² representa metilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: (5S)-5-({[4-[(2-ciclopropilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidino-2,4-diona y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

a) la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en donde R² es como se definió en la fórmula (I) y L¹ representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III) (o una sal del mismo)

en el que R¹ es como se definió en la fórmula (I) o

b) la reacción de un compuesto de fórmula (X)

en donde R² es como se definió en la fórmula (I), R³ es H o un grupo protector adecuado y X es un grupo saliente tal como haluro o triflato; con un compuesto acetilénico de fórmula (IX)

en el que R¹ es como se definió en la fórmula (I); o

c) la reacción de un compuesto de fórmula (XI)

en donde R representa H o trimetilsililo, R² es como se definió en la fórmula (I) y R³ representa H o un grupo protector adecuado; con un haluro de arilo o triflato de fórmula (VI)

en donde R¹ es como se definió en la fórmula (I) y X representa haluro o triflato; y opcionalmente después de ello formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

11. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 10, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.

13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.