NUEVOS DERIVADOS DE CICLODEXTRINAS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y SU UTILIZACION EN PARTICULAR PARA LA SOLUBILIZACION DE SUSTANCIAS FARMACOLOGICAMENTE ACTIVAS.

Compuesto que responde a la fórmula general siguiente:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2004/000691.

Solicitante: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - CNRS
UNIVERSITE JOSEPH FOURIER - GRENOBLE 1
CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
UNIVERSIDAD DE SEVILLA
.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 3, RUE MICHEL-ANGE,75794 PARIS CEDEX 16.

Inventor/es: DEFAYE, JACQUES, ORTIZ MELLET,CARMEN, GARCIA FERNANDEZ,JOSE MANUEL, YU,JIAN-XIN, GOMEZ-GARCIA,MARIA, CHMURSKI,KAZIMIERZ.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 20 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C08B37/00M2B

Clasificación PCT:

  • A61K31/724 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Ciclodextrinas.
  • A61K47/48 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.
  • C08B37/16 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08B POLISACARIDOS; SUS DERIVADOS (polisacáridos que contienen menos de seis radicales sacáridos unidos entre sí por enlaces glucosídicos C07H; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas C12P 19/00; producción de celulosa D21). › C08B 37/00 Preparación de polisacáridos no previstos en los grupos C08B 1/00 - C08B 35/00; Sus derivados (celulosa D21). › Ciclodextrina; Sus derivados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/724 A61K 31/00 […] › Ciclodextrinas.
  • A61K47/48 A61K 47/00 […] › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.
  • C08B37/16 C08B 37/00 […] › Ciclodextrina; Sus derivados.
NUEVOS DERIVADOS DE CICLODEXTRINAS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y SU UTILIZACION EN PARTICULAR PARA LA SOLUBILIZACION DE SUSTANCIAS FARMACOLOGICAMENTE ACTIVAS.

Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de ciclodextrinas, su procedimiento de preparación y su utilización en particular para la solubilización de sustancias farmacológicamente activas.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de ciclodextrinas, así como a su procedimiento de preparación. La presente invención se refiere asimismo a la utilización de estos nuevos derivados para la solubilización de sustancias farmacológicamente activas en un medio acuoso.

Las ciclodextrinas, o ciclomaltooligosacáridos, son unos oligosacáridos cíclicos que son conocidos por su aptitud para incluir en su cavidad unas moléculas diversas, de tamaño adaptado a la de la estructura hospedante. El carácter generalmente polar de estas asociaciones conduce a incluir preferentemente unas estructuras moleculares de tipo hidrófobo, permitiendo en particular la solubilización en el agua y los medios biológicos de compuestos poco o nada solubles en estos medios, y eventualmente mejorar su estabilización. Estas propiedades se utilizan actualmente en particular para el transporte de medicamentos.

La solubilidad relativamente baja en agua de las ciclodextrinas, y en particular de la más accesible de ellas en el plano económico, la ß-ciclodextrina (18 g/l, es decir 15 mmol/l, a 25ºC) limita sin embargo su utilización con este objetivo. Por otro lado, como las ciclodextrinas no poseen ninguna capacidad de reconocimiento frente a receptores biológicos en el organismo, estas entidades no se pueden utilizar para el apuntado y la vectorización de principios activos.

Para remediar este hecho establecido, las ciclodextrinas han sido modificadas químicamente para mejorar su solubilidad en el agua por un lado y, por otro lado, para incorporar en su estructura unas señales de reconocimiento celular. De esta forma, las solicitudes internacionales WO 95/19994, WO 95/21870 y WO 97/33919, y la solicitud de patente europea EP 0 403 366 describen unos derivados de ciclodextrinas de las cuales una o más funciones alcohol primario están sustituidas con unos grupos monosacarídicos u oligosacarídicos a través de un átomo de oxígeno o de azufre, o bien a través de un grupo tiourea, así como su utilización. Estas ciclodextrinas ramificadas son en particular susceptibles de servir de hospedante para el taxol y sus derivados, en particular el Taxotère®, que son unos agentes antitumorales y antiparasitarios, tal como se describe por P. Potier en Chem. Soc. Rev., 21, 1992, p. 113-119. Se obtienen así unos complejos de inclusión, lo que permite solubilizar en el agua estos agentes antitumorales. A título de ejemplo, la solubilidad en el agua del Taxotère® que es de 0,004 g/l, puede ser aumentada hasta 6,5 g/l mediante la adición de 6l-S-a-maltosil-6l-tiociclomaltoheptaosa a su suspensión acuosa, tal como se describe en el documento WO 95/19994.

El documento EP-A-0 605 753 describe unos complejos de inclusión del taxol utilizando unas ciclodextrinas ramificadas tales como las maltosil-ciclodextrinas, para aumentar la solubilidad de este compuesto en el agua.

Unos derivados de ciclodextrinas que comprenden uno o varios sustituyentes glicosilo o maltosilo unidos a la ciclodextrina mediante un átomo de azufre son descritos asimismo por V. Lainé et al. en J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 1995, p. 1479-1487. Estos derivados han sido utilizados para solubilizar un agente antiinflamatorio tal como la prednisolona.

El documento WO 97/33919 describe los procedimientos de preparación de las tioureido-ciclodextrinas mediante el acoplamiento de las 6l-amino-6l-desoxiciclodextrinas o también de los derivados peraminados correspondientes con unos isotiocianatos de alquilo o unos mono- u oligosacáridos.

La incorporación de sustituyentes glucídicos sobre las ciclodextrinas conduce a unos derivados provistos de una solubilidad en el agua mucho más elevada si se la compara con la ciclodextrina de partida. Al mismo tiempo, este enfoque permite conferir a la ciclodextrina una afinidad particular para ciertos sitios biológicos, puesto que los sustituyentes glucídicos son bien conocidos como marcadores de reconocimiento celular. Así, este tipo de modificación de la ciclodextrina puede permitir el apuntado y la vectorización de una sustancia activa incluida en la ciclodextrina.

La afinidad de un marcador glucídico para un receptor específico de membrana celular (lectina) es por regla general baja. Para alcanzar unas afinidades útiles para el apuntado y la vectorización, se debe prever una presentación múltiple y simultánea del ligando. En el caso de derivados de ciclodextrinas monosustituidas en posición alcohol primario (es decir, unas ciclodextrinas en las que uno de los grupos OH de los alcoholes primarios está sustituido), este problema puede ser parcialmente resuelto mediante la incorporación de estructuras glicodendríticas, tal como se describe por I. Baussanne et al. en Chem. Commun, 2000, p. 1489-1490. Sin embargo, el procedimiento de preparación de dichos compuestos es complicado.

Por otro lado, los resultados recientes descritos por I. Baussanne et al. en Chem Bio Chem 2001, p. 777-783 muestran que los derivados de la ß-ciclodextrina que comprenden unos sustituyentes de tipo glicosiltioureido, obtenidos a partir de la per-(C-6)-amina correspondiente, no muestran una afinidad suficiente frente a unas lectinas complementarias.

En la actualidad, no existe ningún derivado de ciclodextrinas obtenido mediante un procedimiento simple, que permita aumentar la solubilización de sustancias farmacológicamente activas y que presenten asimismo una afinidad suficiente frente a unas lectinas complementarias.

Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de ciclodextrinas, polisustituidos pero asimismo monosustituidos, en posición alcohol primario, que presentan no sólo un interés para la solubilización de las sustancias activas, en particular de los antitumorales de la familia del taxol tal como el Taxotère®, sino también una fuerte afinidad frente a los receptores membranarios específicos, lo que permite prever por medio de los mismos un transporte eficaz y selectivo de la sustancia activa hacia unos órganos dianas.

Uno de los objetivos de la invención consiste en proporcionar un procedimiento de preparación simple de realizar, y que permite obtener nuevos derivados de ciclodextrinas con un buen rendimiento, del orden de por lo menos 50%, y preferentemente 70%, sin tener que efectuar ninguna purificación larga y complicada.

La presente invención se refiere a la utilización de un procedimiento que comprende una etapa de reacción de un compuesto selectivo o totalmente halogenado en posición alcohol primario, de fórmula (VII) siguiente:


representando m un número entero igual a 5, 6 ó 7,

representando W un grupo OH o un grupo Y, siendo los grupos W todos idénticos, y

representando Y un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por el cloro, por el bromo, por el yodo, y siendo preferentemente el bromo o el yodo,

con un ?-aminoalcanotiol de fórmula (VIII) siguiente:


siendo dicho ?-aminoalcanotiol eventualmente N-alquilado,

o la sal correspondiente de fórmula (VIII-a) siguiente:


o una sal de tetraalquilamonio de fórmula (VIII-a) siguiente:


siendo dicha sal asociada a un contra-ión halogenuro, preferentemente el ión cloruro,

representando n un número entero comprendido entre 1 y 6,

representando X un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo en particular un grupo metilo, etilo, propilo o butilo, siendo X preferentemente un átomo de hidrógeno,

siendo el compuesto de fórmula (VIII) preferentemente la cisteamina de fórmula H2N-CH2-CH2-SH,

con el fin de obtener un compuesto que responde a las fórmulas siguientes (A-a) o (A-b):

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto que responde a la fórmula general siguiente:


en la que:

- n representa un número entero comprendido entre 1 y 6;

- m representa un número entero igual a 5, 6 ó 7;

- R1 representa un grupo OH o un grupo -S-CH2-(CH2)n,-Z, siendo todos los R1 idénticos;

- Z representa:

• un grupo NHX,
• un grupo amonio cuaternario de forma +NX3,
• un grupo

representando X un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y siendo en particular un grupo metilo, etilo, propilo o butilo, y

representando R un átomo de hidrógeno, un sustituyente alquilo de 1 a 12 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo aromático tal como el grupo fenilo, bencilo o naftilo, o unos derivados de estos grupos que contienen unos sustituyentes sobre el ciclo aromático tales como los sustituyentes metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxilo, metoxilo o acetamido, o

representando R un elemento de biorreconocimiento tal como un derivado de aminoácido, un péptido, un monosacárido, un oligosacárido, un elemento de multiplicación con varias ramificaciones que comprende unos grupos glucídicos que pueden ser idénticos o diferentes, o una sonda de visualización o de detección fluorescente o radioactiva,

con la condición de que el compuesto en el que n = 1, m = 6, Z = NH2 y R1 = OH sea excluido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 represente OH y responde a la fórmula general siguiente:


en la que:

- m, n y Z son tal como se definen en la reivindicación 1.

3. Compuesto según la reivindicación 2, que responde a la fórmula (I-a), y caracterizado porque Z representa un grupo NHX, siendo X tal como se define en la reivindicación 1, y siendo en particular un átomo de hidrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 2, que responde a la fórmula (I-a), y caracterizado porque Z representa un grupo


siendo R tal como se define en la reivindicación 1, y siendo X tal como se define en la reivindicación 1, y siendo en particular un átomo de hidrógeno.

5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo -S-CH2-(CH2)n-Z, y responde a la fórmula general siguiente:


en la que m, n y Z son tal como se definen en la reivindicación 1.

6. Compuesto según la reivindicación 5, que responde a la fórmula siguiente:


siendo X, n y m tal como se definen en la reivindicación 1.

7. Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque X representa un átomo de hidrógeno y porque n es igual a 1, y responde a la fórmula:


siendo m tal como se define en la reivindicación 1.

8. Compuesto según la reivindicación 6, que responde a la fórmula siguiente:


siendo X, n y m tal como se definen en la reivindicación 1.

9. Compuesto según la reivindicación 6, que responde a la fórmula siguiente:


siendo X, n, m y R tal como se definen en la reivindicación 1, y siendo R idéntico para cada grupo


tal como se define en la reivindicación 1.

10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque X representa un átomo de hidrógeno y porque n es igual a 1, y responde a la fórmula siguiente:


siendo R y m tal como se definen en la reivindicación 1.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque uno por lo menos de los grupos NHX tal como se han definido anteriormente está protonado y asociado a un anión monovalente seleccionado en particular de entre el ión cloruro, bromuro o yoduro.

12. Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque n es igual a 1 y porque el grupo Z representa el grupo amonio cuaternario +NX3, y porque se puede asociar a un anión monovalente seleccionado en particular de entre el ión cloruro, bromuro o yoduro, y que responde a la fórmula siguiente:


13. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque el grupo R se selecciona de entre los siguientes grupos:

- el grupo a-D-manopiranosilo, de fórmula siguiente (III):

- el grupo ß-lactosilo, de fórmula siguiente (III-a):

- el grupo derivado del trisacárido Lewis X o del tetrasacárido sialilo Lewis X, respectivamente de fórmulas siguientes (III-b) y (III-c):

- un oligosacárido derivado de la heparina, de fórmula siguiente (III-d):

14. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque

R comprende un elemento de ramificación derivado de la tris-(2-hidroximetil)metilamina, o

R representa uno de los siguientes grupos:

- el grupo tris(a-D-manopiranosiloximetil)metilo, de fórmula siguiente (IV):

- el grupo tris(ß-lactosiloximetil)metilo, de fórmula siguiente (IV-a):

15. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R comprende un elemento de ramificación derivado del pentaeritritol, respondiendo dicho compuesto a la fórmula


en la que

m, n, R1 y X son tal como se definen en la reivindicación 1, y

R2 y R3 representan unos derivados glucídicos que pueden ser diferentes o idénticos o también una sonda fluorescente o radioactiva.

16. Compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R1 representa OH.

17. Compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R1 representa el grupo de fórmula:


18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque n es igual a 1, porque X representa un átomo de hidrógeno y porque R2 y R3 representan uno de los grupos siguientes:

- el grupo a-D-manopiranosilo, de fórmula (III), tal como se define en la reivindicación 12, o
- el grupo ß-lactosilo, de fórmula (III-a), tal como se define en la reivindicación 13, o
- el grupo ß-D-glucopiranosilo, de fórmula (VI) siguiente:

pudiendo ser R2 y R3 idénticos o diferentes.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque m es igual a 6.

20. Complejo de inclusión de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, con una molécula farmacológicamente activa, siendo la relación molar entre el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 19 y la molécula farmacológicamente activa ventajosamente de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:1.

21. Complejo según la reivindicación 20, caracterizado porque la molécula farmacológicamente activa es un agente antitumoral que pertenece en particular a la familia del Taxol.

22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o un complejo de inclusión según la reivindicación 20 ó 21, con un vehículo farmacológicamente aceptable.

23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, en forma de disolución acuosa.

24. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, caracterizada porque contiene por dosis unitaria de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o porque contiene por dosis unitaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg de uno de los complejos según una de las reivindicaciones 20 ó 21.

25. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:

- hacer reaccionar un compuesto selectiva o totalmente halogenado en posición alcohol primario, de fórmula (VII) siguiente:


siendo m tal como se define en la reivindicación 1 en la fórmula (I),

representando W un grupo OH o un grupo Y, siendo todos los grupos W idénticos, y

representando Y un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por el cloro, por el bromo, por el yodo, y siendo preferentemente el bromo o el yodo,

con un ?-aminoalcanotiol de fórmula (VIII) siguiente:


estando dicho ?-aminoalcanotiol eventualmente N-alquilado,

o la sal correspondiente de fórmula (VIII-a) siguiente:


o una sal de tetraalquilamonio de fórmula (VIII-b) siguiente:


siendo dicha sal asociada a un contra-ión halogenuro, preferentemente el ión cloruro,

siendo n y X tal como se han definido anteriormente, y siendo X preferentemente un átomo de hidrógeno,

siendo el compuesto de fórmula (VIII) preferentemente la cisteamina de fórmula H2N-CH2-CH2-SH,

con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 y que responde a las fórmulas siguientes (A-a) o (A-b):


y eventualmente

- la reacción del compuesto de fórmula (A-a) tal como el obtenido en la etapa anterior con un isotiocianato de fórmula (IX) siguiente:

(IX)R-N=C=S

en la que R es tal como se define en la reivindicación 1,

con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y que responde a la fórmula siguiente:


26. Procedimiento de preparación según la reivindicación 25, de un compuesto que responde a la fórmula general (I-b) siguiente:


estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

- la reacción de un compuesto per(6-desoxi-6-halo)ciclodextrina, de fórmula (VII-a) siguiente:


siendo m e Y tal como se definen en la reivindicación 25,

con un ?-aminoalcanotiol de fórmula (VIII) siguiente:


estando dicho ?-aminoalcanotiol eventualmente N-alquilado,

o la sal correspondiente de fórmula (VIII-a) siguiente:


o una sal de tetraalquilamonio de fórmula (VIII-b) siguiente:


siendo dicha sal asociada a un contra-ión halogenuro, preferentemente el ión cloruro,

siendo n y X tal como se definen en la reivindicación 1, y siendo X preferentemente un átomo de hidrógeno,

siendo el compuesto de fórmula (VIII) preferentemente la cisteamina de fórmula H2N-CH2-CH2-SH,

con el fin de obtener un compuesto de fórmulas (I-c), (I-d) o (I-e) siguientes


y eventualmente

- la reacción del compuesto de fórmula (I-c) tal como el obtenido en la etapa anterior con un isotiocianato de fórmula (IX) siguiente:

(IX)R-N=C=S

en la que R es tal como se define en la reivindicación 1,

con el fin de obtener un compuesto (II) o (II-a) siguiente


27. Procedimiento de preparación según la reivindicación 25, de compuestos que responden a la fórmula siguiente:


estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

- la reacción de un compuesto selectivamente halogenado en posición alcohol primario, de fórmula (VII) siguiente:


siendo m e Y tal como se definen en la reivindicación 25,

con un ?-aminoalcanotiol de fórmula (VIII) siguiente:


estando dicho ?-aminoalcanotiol eventualmente N-alquilado,

o la sal correspondiente de fórmula (VIII-a) siguiente:


o una sal de tetraalquilamonio de fórmula (VIII-b) siguiente:


siendo dicha sal asociada a un halogenuro tal como un contra-ión, y siendo preferentemente el ión cloruro,

siendo n y X tal como se definen en la reivindicación 1, y siendo X preferentemente un átomo de hidrógeno,

siendo el compuesto de fórmula (VIII) preferentemente la cisteamina de fórmula H2N-CH2-CH2-SH,

con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I-f) o (I-g) de fórmula siguiente:


en las que m, n y X son tal como se definen en la reivindicación 1, y eventualmente

- la reacción del compuesto de fórmula (I-f) tal como el obtenido en la etapa anterior con un isotiocianato de fórmula (IX) siguiente:

(IX)R-N=C=S

en la que R es tal como se define en la reivindicación 1,

con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I-h):


28. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I-f-bis)


en la que m y n son tal como se definen en la reivindicación 1, siendo preferentemente n igual a 1,

estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto selectivamente halogenado en posición alcohol primario, de fórmula (VII) siguiente:


siendo m tal como se ha definido anteriormente, y

representando Y un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por el cloro, por el bromo, por el yodo, y siendo preferentemente el bromo o el yodo,

con un ?-aminoalcanotiol de fórmula siguiente:


siendo n tal como se ha definido anteriormente,

o preferentemente con la cisteamina de fórmula H2N-CH2-CH2-SH.


 

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