Ciclooligosacáridos anfifílicos policatiónicos y su uso como transportadores moleculares.

Ciclooligosacáridos anfifílicos policatiónicos y su uso como transportadores moleculares.

La presente invención se refiere a un grupo de ciclooligosacáridos anfifílicos policatiónicos que, debido a su estructura molecular, pueden ser usados como transportadores de moléculas al interior de las células. Asimismo, la presente invención también se refiere al uso de dichos compuestos en la elaboración de un medicamento, al uso de este medicamento para terapia génica y a una composición farmacéutica que comprenda uno de dichos compuestos

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200900979.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS (CSIC)
UNIVERSIDAD DE SEVILLA
UNIVERSIDAD DE GRANADA
.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: GOMEZ GARCIA,MARTA, ORTIZ MELLET,CARMEN, GARCIA FERNANDEZ,JOSE MANUEL, SANTOYO GONZALEZ,FRANCISCO, SALTO GONZALEZ,RAFAEL, MENDEZ ARDOY,ALEJANDRO, SEVILLANO TRAPERO,NATALIA, GIRON GONZALEZ,M. DOLORES.

Fecha de Solicitud: 14 de Abril de 2009.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 1 de Septiembre de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7056 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo ciclos de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
  • C08B37/00M2B
  • C12N15/88 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › utilizando la micro-encapsulación, p. ej. utilizando vesículas liposómicas.

Clasificación PCT:

  • A61K31/7056 A61K 31/00 […] › conteniendo ciclos de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
  • C08B37/16 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08B POLISACARIDOS; SUS DERIVADOS (polisacáridos que contienen menos de seis radicales sacáridos unidos entre sí por enlaces glucosídicos C07H; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas C12P 19/00; producción de celulosa D21). › C08B 37/00 Preparación de polisacáridos no previstos en los grupos C08B 1/00 - C08B 35/00; Sus derivados (celulosa D21). › Ciclodextrina; Sus derivados.
  • C12N15/88 C12N 15/00 […] › utilizando la micro-encapsulación, p. ej. utilizando vesículas liposómicas.

PDF original: ES-2346506_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Ciclooligosacáridos anfifílicos policatiónicos y su uso como transportadores moleculares.

La presente invención se encuadra dentro del campo de la biología molecular y biomedicina. Específicamente, se refiere a un grupo de ciclooligosacáridos anfifílicos policatiónicos, a su uso como transportador de moléculas al interior de las células, al uso de dichos compuestos en la elaboración de un medicamento, al uso de este medicamento para terapia génica y a una composición farmacéutica que comprenda uno de dichos compuestos.

Estado de la técnica anterior

El uso de compuestos macrocíclicos como moldes moleculares para lograr un alineamiento preciso de elementos funcionales representa una estrategia interesante para el diseño de receptores o ligandos artificiales capaces de emular los acontecimientos supramoleculares que se producen en organismos vivos o de interferir con ellos. Los ciclomaltooligosacáridos (ciclodextrinas, CDs) son, en este sentido, plataformas macrocíclicas privilegiadas para estos fines, ya que combinan biocompatibilidad, disponibilidad, una estructura simétrica tubular con caras bien diferenciadas y son susceptibles de funcionalización química controlada (Vargas-Berenguel et al. 2007. Mini-Rev. Org. Chem. 4, 1-14; García Fernández et al. 2006. J. Ind. Phenom. Macrocycl. yhyuyujjuChem. 56, 149-159). Además, los derivados de ciclodextrina tienen la capacidad de incluir otras moléculas en su cavidad interna para formar complejos de inclusión. Por ejemplo, CDs químicamente modificadas se han incorporado en polímeros policatiónicos que son capaces de complejar y liberar eficazmente plásmidos de ADN (ADNp) con biocompatibilidad y eficacia elevadas (Davis y Brewster. 2004. Nat. Rev. Drug. Discov. 3, 1023-1035). La superficie de las partículas correspondientes puede modificarse posteriormente mediante la unión no covalente de entidades químicas que pueden interactuar con la cavidad de la CD.

Los ejemplos mencionados ponen de manifiesto el interés de los derivados policatiónicos de CDs para la complejación y el transporte de otras moléculas, especialmente si son de naturaleza aniónica. Sin embargo, su carácter polimérico y polidisperso representa una limitación importante para el desarrollo de aplicaciones, en particular en el campo de la biomedicina. Se han preparado algunos ejemplos de derivados de CDs de naturaleza molecular mediante la funcionalización de los hidroxilos primarios de los ciclooligosacáridos naturales, pero su eficacia a la hora de proteger una biomolécula como el ADN y conducirla a una célula diana es relativamente baja (Srinivasacchari et al. 2008. J. Am. Chem. Soc. 130, 4618-4627; Mourtzis et al. 2008. Chem. Eur. J. 14, 4188-4200). Aunque dicha eficacia puede aumentarse proporcionando carácter anfifílico a las CDs policatiónicas (Díaz-Moscoso et al. 2008. Chem. Commun. 2001-2003), la elaboración de este tipo de compuestos está muy limitada por la baja eficacia que en general tienen los métodos de acoplamiento múltiple sobre las CDs. Existe por tanto una necesidad de desarrollar nuevas estructuras de ciclodextrinas policatiónicas anfifílicas que puedan prepararse con alta eficacia y que sean capaces de complejar y transportar eficazmente otras moléculas, incluyendo en particular biomoléculas polianiónicas tales como ácidos nucleicos (ADN o ARN).

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han encontrado una familia de derivados macrocíclicos anfifílicos policatiónicos con unas propiedades que los convierten en vehículos idóneos para introducir moléculas al interior de las células.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)


donde:

    n es 4, 5 ó 6;

    R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C20 o acilo; donde al menos uno de R1 y R2 es diferente de H;

    X se selecciona entre -CH2- o -CH2YR3;

    donde Y se selecciona entre O ó S, R3 es -(CH2)p-NH-CO-(CH2)q- donde p y q pueden tener independientemente un valor comprendido entre 1 y 10.

    R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -(CH2)r-[(NH)-(CH2)s]t-NH2; donde r puede tener un valor comprendido entre 1 y 10, s puede tener un valor entre 2 y 10 y t puede tener un valor comprendido entre 0 y 4.

    o sus sales orgánicas o inorgánicas.

En la presente invención el término "alquilo" se refiere a radicales de cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas, que consisten en átomos de carbono e hidrógeno, que pueden o no contener insaturaciones, que tienen de uno a veinte átomos de carbono y que están unidas al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc.

El término "acilo" se refiere, en la presente invención, a un derivado de ácido carboxílico por eliminación de un grupo hidroxilo. Los grupos acilo tienen como fórmula general Ra-CO-, donde Ra es un grupo alquilo con las acepciones anteriores y preferiblemente se refiere a grupos alquilo (C1-C20). donde alquilo es como definido anteriormente.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde R1 y R2 son C2-C14 alquilo o acilo.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde X es -CH2-.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde X es -CH2YR3 Y es azufre, R3 es -(CH2)p-NH-CO-(CH2)q-, p es 2 y q es 1.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde R4 y R5 son -(CH2)r[(NHMCH2)s]t-NH2, donde r tiene un valor de 1, s tienen un valor de 2 y t tiene un valor comprendido entre 0 y 4.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) donde su sal se selecciona entre el grupo formado por acetato, trifluoroacetato, propionato, benzoato, metanosulfonato y trifluorometanosulfonato.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) donde su sal se selecciona entre el grupo formado por cloruro, bromuro y yoduro. Más preferiblemente, dicha sal es cloruro.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I) donde n es 5.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) que se selecciona entre el siguiente grupo:

- Heptakis[6-(4-aminometil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-desoxi-2,3-di-O-hexanoil]ciclomaltoheptaosa

- Heptakis[6-(4-(2,2-diaminoetilaminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-desoxi-2,3-di-O-hexanoil]ciclomaltoheptaosa

- Heptakis[6-(4-(2,2-diaminoetilaminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-desoxi-2,3-di-O-miristoil]ciclomaltoheptaosa

- Heptakis[6-(2-(4-aminometil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamidoetiltio)-6-desoxi-2,3-di-O-hexanoil]ciclomaltohep-taosa

- Heptakis[6-(2-(4-(2,2-diaminoetilaminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)


donde:

    n es 4, 5 ó 6;

    R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C20 acilo C2-C20; donde al menos uno de R1 y R2 es diferente de H;

    X se selecciona entre -CH2- o -CH2YR3;

    donde Y se selecciona entre oxígeno o azufre, R3 es -(CH2)p-NH-CO-(CH2)q- donde p y q pueden tener independientemente un valor comprendido entre 1 y 10.

    R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -(CH2)r[(NH) -(CH2)s]tNH2; donde r puede tener un valor comprendido entre 1 y 10, s puede tener un valor entre 2 y 10 y t puede tener un valor comprendido entre 0 y 4,

    o sus sales orgánicas o inorgánicas.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde R1 y R2 son C2-C14 alquilo o acilo.

3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde X es -CH2-.

4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es -CH2YR3, Y es azufre, R3 es -(CH2)p-NH-CO-(CH2)q- p es 2 y q es 1.

5. Compuesto de fórmula (I) según las cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 y R5 son -(CH2)r-[(NH)-(CH2)s]t-NH2, donde r tiene un valor de 1, s tienen un valor de 2 y t tiene un valor comprendido entre 0 y 4.

6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde su sal se selecciona entre el grupo formado por acetato, trifluoroacetato, propionato, benzoato, metanosulfonato y trifluorometanosulfonato.

7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde su sal se selecciona entre el grupo formado por cloruro, bromuro y yoduro.

8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, donde su sal es cloruro.

9. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde n es 5.

10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se selecciona entre el siguiente grupo:

- Heptakis[6-(4-aminometil-1H-1,2,3-triazol-il)-6-desoxi-2,3-di-O-hexanoil]ciclomaltoheptaosa

- Heptakis[6-(4-(2,2-diaminoetilaminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-desoxi-2,3-di-O-hexanoil]ciclomaltoheptaosa

- Heptakis[6-(4-(2,2-diaminoetilaminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-desoxi-2,3-di-O-miristoil]ciclomaltoheptaosa

- Heptakis[6-(2-(4-aminometil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamidoetiltio)-6-desoxi-2,3-di-O-hexanoil]ciclomaltoheptaosa

- Heptakis[6-(2-(4-(2,2-diaminoetilaminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamidoetiltio)-6-desoxi-2,3-di-O-hexa-noil]ciclomaltoheptaosa.

11. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde alguno de los grupos amino terminales está sustituido con un fluorocromo.

12. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde alguno de los grupos amino terminales está sustituido con un grupo que incorpora al menos un ligando capaz de ser reconocido por un receptor celular.

13. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 12 donde el ligando se selecciona entre un mono u oligosacárido, un anticuerpo monoclonal o un derivado de ácido fólico.

14. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13 donde el mono u oligosacárido se selecciona entre mañosa, galactosa, glucosa, N-acetilglucosamina, ácido siálico, lactosa ó un oligosacárido formado a partir de cualquiera de ellos o sus combinaciones.

15. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 como transportadores de, al menos, una molécula al interior de una célula procariota o eucariota.

16. Uso del compuesto según la reivindicación 15 donde la molécula es de la lista que comprende: ácido nucleico, ácidos nucleico peptídico, péptido, proteína, glicoproteína, carbohidrato, lípido o glicolípido.

17. Uso del compuesto según la reivindicación 16 donde la molécula es un ácido nucleico.

18. Uso del compuesto según la reivindicación 17 donde la molécula es ADN.

19. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 donde la célula es eucariota.

20. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la elaboración de un medicamento.

21. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para terapia génica.

22. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22 que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23 que además comprende otro principio activo.


 

Patentes similares o relacionadas:

Nanopartículas estabilizadas con composiciones de ácido nitrofenilborónico, del 15 de Julio de 2020, de CALIFORNIA INSTITUTE OF TECHNOLOGY: Una nanopartícula que comprende un polímero que contiene un poliol y un polímero que contiene un ácido nitrofenilborónico, en donde el polímero que contiene […]

Composiciones y métodos para la administración de ácidos nucleicos a base de nanopolímeros, del 23 de Octubre de 2019, de MARINE POLYMER TECHNOLOGIES, INC.: Una composición de nanopartícula de poli-N-acetilglucosamina/ácido nucleico para uso en un método para tratar o prevenir el cáncer, una enfermedad […]

Moléculas de ARN protegidas y no protegidas y copolímeros de bloques para la administración intracelular de ARN, del 11 de Septiembre de 2019, de INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM): Un copolímero de bloques anfifílico no iónico tetrafuncional, para uso en un método para el suministro intracelular de un ARNm protegido o no protegido […]

Métodos y composiciones para administración de ácidos nucleicos, del 7 de Agosto de 2019, de THE UNIVERSITY OF BRITISH COLUMBIA: Una partícula de lípido que comprende un primer lípido catiónico, un segundo lípido catiónico, un lípido neutro, y un lípido PEG capaz de reducir la agregación; en donde […]

Inmovilización reversible y/o liberación controlada de ácidos nucleicos contenidos en nanopartículas mediante revestimientos poliméricos (biodegradables), del 11 de Julio de 2019, de CureVac AG: Nanopartículas que comprenden o consisten en un complejo de un ácido nucleico, que es ADN o ARN, y una molécula portadora polimérica de fórmula genérica (I): […]

Suministro de genes mediado por nanopartículas, edición genómica y modificación que fija como objetivo ligandos en diversas poblaciones de células, del 8 de Julio de 2019, de RENSSELAER POLYTECHNIC INSTITUTE: Una nanopartícula, que comprende: un poliplexo de núcleo y un recubrimiento de sílice sobre el mismo, en donde dicho poliplexo de núcleo comprende: uno o más polímeros […]

Administración de ARN autorreplicante utilizando partículas de polímeros biodegradables, del 8 de Mayo de 2019, de GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS SA: Una composición inmunogénica que comprende (a) nanopartículas cargadas positivamente que comprenden un polímero biodegradable y un tensioactivo catiónico, en la que el polímero […]

Método de transfección de células, del 14 de Marzo de 2019, de COMMONWEALTH SCIENTIFIC AND INDUSTRIAL RESEARCH ORGANISATION: Un método para producir un ave que comprende células germinales modificadas genéticamente, método que comprende: (i) inyectar una mezcla de transfección que […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .