Nanoesponjas de forma sustancialmente esférica que pueden obtenerse haciendo reaccionar ciclodextrinas naturales con carbonatos orgánicos como agentes reticulantes en ausencia de un disolvente y mediante sonicación,

teniendo dichas nanoesponjas dimensiones inferiores a 5 micrómetros

Síntesis asistida por ultrasonidos de nanoesponjas a base de ciclodextrina.

La presente invención se refiere a nanoesponjas que pueden obtenerse haciendo reaccionar ciclodextrinas (CD) naturales con carbonatos orgánicos, y a su uso como vehículos para principios activos farmacéuticos o cosméticos o como agentes descontaminantes.

Antecedentes de la invención

Los principios activos farmacéuticos administrados se distribuyen en el organismo sobre todo según sus características químicas y físicas y su estructura molecular. En la mayoría de los casos esta distribución no es óptima y la cantidad de fármaco que alcanza el sitio de acción es solamente una pequeña fracción de la dosis administrada. Por esta razón se han desarrollado diversos sistemas terapéuticos, tales como liposomas, micelas, micro y nanopartículas de naturaleza polimérica o lipídica para el transporte de fármacos. El principal fin de estos sistemas es el de optimizar las propiedades químicas y físicas y biofarmacéuticas (tales como biodisponibilidad, vía de administración y dosificación) de los principios activos.

La administración oral representa la vía más fácil y más conveniente para acceder la circulación sistémica pero puede tener algunas desventajas, junto con problemas relacionados con la biodisponibilidad, tales como por ejemplo degradación mediante enzimas o mediante el pH gastrointestinal. Tras la administración oral, los procesos que afectan a la absorción de un fármaco incluyen no solamente su liberación de la forma farmacéutica, generalmente debido a fenómenos de disolución, y su capacidad de permeación a través de la barrera intestinal, sino también su estabilidad en el tracto gastrointestinal. La parte de fármaco que puede llegar en forma activa en la circulación sistémica dará lugar a la disponibilidad biológica o biodisponibilidad del fármaco. Con el fin de poder absorberse y tener un efecto terapéutico, el principio activo debe dispersarse a nivel molecular o solubilizarse completamente en los líquidos corporales. Por consiguiente los fármacos con baja solubilidad se formulan y se administran en dosis superiores a aquéllas realmente necesarias para realizar su acción terapéutica. Esto puede conducir a problemas de toxicidad y de cumplimiento del paciente.

Basándose en esto, uno de los principales problemas que han de solucionarse en el campo farmacéutico es el aumento de la solubilidad de principios activos con baja solubilidad en fluidos acuosos tales como líquidos fisiológicos.

La solubilidad de una sustancia es el factor limitante de su aplicación en terapia incluso cuando tiene propiedades farmacodinámicas interesantes. Por tanto cada vez más se están investigando nuevas estrategias para mejorar la solubilidad y la cinética de liberación de principios activos.

Para mejorar la solubilidad en el campo farmacéutico, se adoptan diversos enfoques de formulación, tales como el uso de codisolventes, tensioactivos, sistemas de partículas y complejos. Los complejos de inclusión (principios activos y ciclodextrinas) representan uno de los enfoques más interesantes.

Las ciclodextrinas (CD) son oligosacáridos cíclicos no reductores formados por 6-8 moléculas de glucosa unidas con un enlace 1,4-a-glucosídico, que tienen una estructura de cono truncado característica. La disposición de los grupos funcionales de las moléculas de glucosa es de tal modo que la superficie de la molécula es polar mientras que la cavidad interna es lipófila.

La cavidad lipófila proporcionas a las CD la capacidad de formar complejos de inclusión que también son estables en disolución con moléculas orgánicas de tamaño y polaridad adecuados.

Por esta razón ya se han estudiado las CD y tienen numerosas aplicaciones en diversos campos de la química (farmacéutico, analítico, catálisis, cosmético, etc.) en los que se aprovechan las propiedades de los compuestos de inclusión.

En la tecnología farmacéutica pueden adoptarse estos complejos para aumentar la velocidad de disolución, la solubilidad y la estabilidad de fármacos, o para enmascaran sabores desagradables o para convertir sustancias líquidas en sólidas.

Su uso también se ha extendido recientemente a la descontaminación de contaminantes orgánicos (por ejemplo COP, PCB) tras la polimerización requerida para aumentar el valor de la constante de inclusión y hacer que sean insolubles en agua. Se logró la polimerización usando diisocianatos, epiclorohidrina o carbonatos orgánicos. Nunca se ha notificado su uso como vehículos de fármacos y/o de principios activos.

De hecho, inicialmente el uso de nanoesponjas basadas en ciclodextrinas obtenidas usando carbonatos orgánicos como agentes reticulantes se dirigía satisfactoriamente a la eliminación de los compuestos aromáticos clorados presentes en trazas en agua y en general a la eliminación de moléculas orgánicas hidrófobas cloradas presentes también en el suelo y el aire, como contaminantes en niveles de concentración del orden de de ppb-ppm (documento WO 03/085002).

El documento DE 10008508 da a conocer policarbonatos que comprenden unidades de ciclodextrina obtenidos haciendo reaccionar una ciclodextrina con un compuesto de carbonato orgánico o un derivado activo del mismo (por ejemplo fosgeno) en un disolvente orgánico tal como piridina o butanona. Particularmente el ejemplo 3 de D1 se refiere a la reticulación de una ciclodextrina no natural (dimetil-beta-ciclodextrina) con carbonato de difenilo en presencia de disolvente (butanona) para dar un polvo. No se facilita información sobre el tamaño de las partículas y la forma del polvo obtenido, aún cuando se supone que, a la vista de la ciclodextrina particular usada (derivado de dimetilo), el grado de reticulación es inferior al que puede obtenerse usando una ciclodextrina natural que tiene solamente grupos OH libres y sin grupos metilo.

El documento EP 502194 da a conocer la preparación de copolímeros lineales de ciclodextrinas y poliuretanos, poliureas, poliésteres, policarbonatos, poliamidas o polisulfonas. Los polímeros son útiles como membranas de permeación o como polvos o perlas como fases estacionarias cromatográficas. Los derivados de ciclodextrina usados para la preparación de los copolímeros lineales tienen solamente dos grupos OH libres, estando el otro protegido (grupo R en los esquemas) de modo que proporciona un material de partida bifuncional.

El documento WO 03/041095 da a conocer materiales compuestos en forma de partículas magnéticas obtenidos evaporando disolución acuosa de sales metálicas de ferritas, hidróxidos y ciclodextrinas.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que pueden obtenerse nanoesponjas, que tienen propiedades mejoradas en comparación con el material de la técnica anterior dado a conocer en el documento WO 03/085002, haciendo reaccionar ciclodextrinas naturales con un dicarbonato orgánico en ausencia de un disolvente y mediante sonicación.

Las nanoesponjas que pueden obtenerse según la presente invención pueden distinguirse del material conocido previamente en varias características, concretamente en la forma de la partícula que es sustancialmente esférica así como en la uniformidad del tamaño de partícula, caracterizadas por dimensiones inferiores a 5 micrómetros.

Las nanoesponjas de la invención, a la vista de dichas características estructurales, pueden usarse para aplicaciones que no se han dado a conocer previamente para esta clase de material, por ejemplo como vehículos para la administración en aerosol de principios activos farmacéuticos.

Dadas sus características las nanoesponjas de la invención son útiles para solucionar los problemas intrínsecos del principio activo tales como la mala hidrosolubilidad, inestabilidad, degradación, protección y toxicidad.

Las nanoesponjas de la invención también pueden transportar simultáneamente tanto moléculas lipófilas en la cavidad hidrófoba de la ciclodextrina como moléculas hidrófilas en los espacios entre las ciclodextrinas individuales.

Las nanoesponjas tienen dimensiones coloidales y forman suspensiones transparentes y opalescentes en agua.

Siguiendo el procedimiento de síntesis desarrollado para su preparación, las nanoesponjas se solidifican para dar partículas cuya morfología se encuentra que es esférica tras observaciones en el microscopio óptico.

Esta característica de las nanoesponjas sintetizadas, junto con valores adecuados de densidad,...

1. Nanoesponjas de forma sustancialmente esférica que pueden obtenerse haciendo reaccionar ciclodextrinas naturales con carbonatos orgánicos como agentes reticulantes en ausencia de un disolvente y mediante sonicación, teniendo dichas nanoesponjas dimensiones inferiores a 5 micrómetros.

2. Nanoesponjas según la reivindicación 1 en las que la ciclodextrina es una beta-ciclodextrina y el carbonato es carbonato de difenilo.

3. Uso de las nanoesponjas según la reivindicación 1 ó 2 como vehículos de principios activos de interés farmacéutico, alimenticio, cosmético y agrario (productos fitofarmacéuticos).

4. Uso de las nanoesponjas según la reivindicación 1, como agentes descontaminantes de policlorobifenilos (PCB), disolventes orgánicos aromáticos y clorados, ftalatos, contaminantes orgánicos persistentes (COP), PAH y tipos inorgánicos.

5. Composiciones que comprenden principios activos incluidos en las nanoesponjas según las reivindicaciones 1-2.