Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes, su preparación y su aplicación como sistemas de liberación y componentes de lentes de contacto.

Procedimiento de obtención de hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes caracterizado porque los hidrogeles están constituidos por un entramado polimérico obtenido por polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos mono- y bifuncionales y monómeros que cuentan con grupos glicidilo en su estructura, al que una vez formado se unen covalentemente unidades de ciclodextrina; y el uso y aplicaciones de las composiciones en la preparación de lentes de contacto con capacidad para incorporar fármacos, sustancias activas o demulcentes útiles en el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos, en la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de medicamentos o sustancias activas y en la preparación de cosméticos

Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes, su preparación y su aplicación como sistemas de liberación y componentes de lentes de contacto.

Sector de la técnica

Hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes constituidos por un entramado polimérico, procedimiento de preparación de hidrogeles mediante polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos mono- y bifuncionales a los que una vez formados se unen covalentemente unidades de ciclodextrina; y el uso y las aplicaciones de las composiciones en la preparación de lentes de contacto con capacidad para incorporar fármacos, sustancias activas o demulcentes, útiles en el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos, en la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de medicamentos o sustancias activas y en la preparación de cosméticos.

Estado de la técnica

En los últimos años está cobrando un interés creciente el empleo de lentes de contacto blandas como reservorios capaces de liberar fármacos de manera prolongada en el área precorneal, con el fin de optimizar la biodisponibilidad ocular y hacer posible el tratamiento de patologías agudas y crónicas, aplicando pautas posológicas sencillas (Alvarez-Lorenzo et al. Am. J. Drug Del. 4: 131-151, 2006).

También se está prestando atención al desarrollo de lentes de contacto que contienen demulcentes para incrementar el confort durante su uso prolongado y paliar el síndrome de ojo seco (Winterton et al., J. Biomed. Mater. Res. B 80: 424-432, 2007; Yañez et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. doi:10.1016/j.ejpb.2008.01.023).

Para llevar a la práctica la posibilidad de corregir un problema de visión y, de manera simultánea, tratar farmacológicamente una patología ocular se requieren lentes de contacto que sean capaces de incorporar fármacos en cantidades suficientes para cederlos, una vez insertadas en el ojo, a una velocidad adecuada. Entre las diversas aproximaciones que se han desarrollado para dotar de estas cualidades a las lentes de contacto blandas basadas en hidrogeles acrílicos, se cuentan la inmovilización de las moléculas de fármaco mediante la unión a través de enlaces lábiles a la estructura polimérica, la incorporación de fármaco a la lente formando parte de estructuras coloidales y la incorporación de fármaco a lentes sintetizadas utilizando monómeros funcionales, aplicando o no técnicas de moldeado molecular (molecular imprinting) (Alvarez-Lorenzo y Concheiro, Molecularly imprinted materials as advanced excipients for drug delivery systems. En: Biotechnology Annual Review vol. 12, M.R. El-Gewely (editor), Elsevier, Amsterdam 2006, pp. 225-268).

Para obtener lentes de contacto gas permeables constituidas por entramados de ciclodextrinas, se ha propuesto la utilización de derivados lipofílicos de ciclodextrina que se reticulan mediante hidrosililación con α,ω-dihidrogeno-polidimetilsiloxano (Patente EP 586332). También se pueden incorporar las ciclodextrinas a lentes intraoculares y a lentes de contacto blandas formando poli-rotaxanos (complejos constituidos por polímeros lineales que se insertan en las cavidades de varias ciclodextrinas) e introduciendo, a continuación, grupos polimerizables en las unidades de ciclodextrinas de manera que puedan someterse a un proceso de polimerización que de lugar a un entramado tridimensional (Patentes JP 2007130386; WO 2006115255; WO 2005095493; WO 2001083566). Estos procedimientos requieren la modificación química de las unidades de ciclodextrinas como etapa previa a la formación del entramado, lo que complica el procedimiento y puede afectar a las propiedades finales del entramado.

La incorporación de demulcentes, tales como alcohol polivinílico (PVA) o polivinilpirrolidona (PVP), se ha llevado a cabo añadiendo el demulcente libre o previa formación de un macromonómero a la mezcla de monómeros constituyentes de la lente de contacto antes de la polimerización (Bühler et al., Chimia 53:269, 1999; Müller B. US Patent 6,407,145,2002; Peterson et al., Contact Lens Ant. Eye 29: 127-134, 2006; Winterton et al., J. Biomed. Mater. Res. B 80: 424-432, 2007; Yañez et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. doi: 10.1016/j.ejpb.2008.01.023).

La presente invención tiene por objeto hidrogeles que son capaces de incorporar eficazmente una gran variedad de fármacos, principios activos o demulcentes mediante la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas colgantes.

Para incorporar ciclodextrinas a hidrogeles o entramados tridimensionales, se han desarrollado procedimientos que comprenden la síntesis de monómeros vinílicos, acrílicos o metacrílicos de ciclodextrinas y la posterior polimerización de los monómeros de ciclodextrina con otros monómeros (Lee et al., J. Appl. Polym. Sci. 80: 438-446, 2001; Siemoneit et al., Int. J. Pharm. 312: 66-74, 2006; Rosa dos Santos et al., Acta Biomater. 4: 745-755, 2008). Los monómeros de ciclodextrina se obtienen haciendo reaccionar algunos de sus grupos hidroxilo o, si se trata de derivados de ciclodextrina, de sus grupos amino con monómeros que cuentan con grupos vinílico, acrílico o metacrílico. La marcha de la reacción es difícil de controlar y conduce a la obtención de monómeros que contienen grupos polimerizables en proporciones y posiciones variables. La posterior polimerización/reticulación de los monómeros da lugar a la formación de entramados en los que las unidades de ciclodextrinas son eslabones estructurales de las cadenas que constituyen el hidrogel. Ello conduce a que, en general, los entramados presenten una elevada rigidez al actuar las unidades polimerizables de ciclodextrina como agentes reticulantes. Para conseguir hidrogeles flexibles es necesario incorporar las unidades polimerizables de ciclodextrina en proporciones bajas, lo que limita la capacidad de los hidrogeles para cargar sustancias activas formando complejos de inclusión con las ciclodextrinas.

También se pueden formar hidrogeles de ciclodextrina por reticulación directa de las ciclodextrinas con agentes reticulantes que contengan dos o más grupos glicidilo en su estructura (Patente WO 2006/089993; Rodríguez-Tenreiro et al., Pharm. Res. 23:121-130, 2006; Rodríguez-Tenreiro et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 66: 55-62, 2007; Rodriguez-Tenreiro et al, J. Control. Release 123: 56-66, 2007). Esta aproximación conduce también a la formación de entramados en los que las unidades de ciclodextrinas son eslabones estructurales de las cadenas que constituyen el hidrogel.

La presente invención proporciona una solución respecto a lo conocido en el estado de la técnica que consiste en hidrogeles acrílicos con ciclodextrinas colgantes que presentan mayor capacidad para incorporar fármacos, principios activos o demulcentes y mayor capacidad para controlar su cesión. Además, estas composiciones mejoran las propiedades de resistencia mecánica, flexibilidad y estabilidad dimensional frente a la hidratación.

Descripción de la invención

En la presente invención por cadena acrílica o metacrílica se entiende una cadena polimérica que es el resultado de la polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos. Por unidad acrílica o metacrílica se entiende cada unidad monomérica que constituye la cadena polimérica tras la polimerización de monómeros acrílicos o metacrílicos. Las unidades acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas son el resultado de la polimerización de monómeros que contienen un único grupo acrílico o metacrílico. Las unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas son el resultado de la polimerización de monómeros que contienen dos grupos acrílicos o metacrílicos.

Un aspecto de la invención se dirige a hidrogeles en forma de red tridimensional caracterizados por estar constituidos por cadenas acrílicas o metacrílicas entrecruzadas que poseen grupos alquílicos a los que se unen ciclodextrinas mediante un enlace éter. A estos hidrogeles los denominaremos hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes, para la mejor comprensión de la memoria.

Los hidrogeles acrílicos tridimensionales con ciclodextrinas colgantes, objeto de esta invención, presentan una elevada claridad óptica y propiedades físicas y mecánicas que las hacen útiles para su empleo como componentes de lentes de contacto blandas medicadas, de sistemas de liberación de fármacos, principios activos...

1. Hidrogeles en forma de red tridimensional caracterizados por estar constituidos por cadenas acrílicas o metacrílicas entrecruzadas que poseen grupos alquílicos a los que están unidas ciclodextrinas colgantes mediante un enlace éter.

2. Hidrogeles, según la reivindicación 1, caracterizados porque las cadenas acrílicas o metacrílicas están formadas por unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo alquiléter, unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas y unidades acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas.

3. Hidrogeles, según la reivindicación 2, caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas que contienen un grupo alquiléter está preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.

4. Hidrogeles, según las reivindicaciones 2 y 3, caracterizados porque la proporción de las unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas está preferiblemente entre el 0,1% y el 10% en peso del hidrogel.

5. Hidrogeles, según las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la ciclodextrina se selecciona preferentemente entre α, β- o γ-ciclodextrina, una ciclodextrina compuesta por más de ocho unidades de α-l,4-glucopiranosa, o un derivado alquílico lineal o ramificado, hidroxialquílico lineal o ramificado, acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-, palmitil-, toluensulfonil-, acetilalquílico, glucosil-, maltosil-, carboximetil éter-, carboximetil alquil-, fosfato éster-, 3-trimetilamonio-, sulfobutil éter- ciclodextrina, o un polímero de ciclodextrina.

6. Hidrogeles, según las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la proporción de ciclodextrinas está comprendida entre 1 y 0.2 unidades de ciclodextrina por cada grupo alquiléter.

7. Hidrogeles según las reivindicaciones anteriores, en los que las ciclodextrinas están formando o no complejos de inclusión con fármacos o sustancias activas.

8. Procedimiento de obtención de hidrogeles en forma de red tridimensional, como se definieron en la reivindicación 1, que comprende la inmersión de un hidrogel en forma de red tridimensional caracterizado por estar constituido por cadenas acrílicas o metacrílicas formadas por unidades acrílicas o metacrílicas que poseen un grupo glicidilo, unidades acrílicas o metacrílicas bifuncionalizadas y unidades acrílicas o metacrílicas monofuncionalizadas, en una disolución de ciclodextrina a pH básico.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la disolución de ciclodextrina tiene una concentración de entre el 1% y el 5% en peso.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la ciclodextrina se selecciona preferentemente entre α-, β- o γ-ciclodextrina, una ciclodextrina compuesta por más de ocho unidades de α-l,4-glucopiranosa, o un derivado alquílico lineal o ramificado, hidroxialquílico lineal o ramificado, acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-, palmitil-, toluensulfonil-, acetilalquílico, glucosil-, maltosil-, carboximetil éter-, carboximetil alquil-, fosfato éster-, 3-trimetilamonio-, sulfobutil éter-ciclodextrina, o un polímero de ciclodextrina.

11. Procedimiento según las reivindicaciones de la 8 a la 10, caracterizado porque la ciclodextrina está formando o no complejos de inclusión con fármacos o sustancias activas.

12. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la inmersión del hidrogel en una disolución de ciclodextrina se mantiene a una temperatura seleccionada preferentemente entre 60 y 90ºC.

13. Uso de los hidrogeles según la reivindicación 1, como vehículo farmacéutico en la administración de un fármaco, una sustancia activa o un demulcente.

14. Uso de los hidrogeles según la reivindicación 1, para la elaboración de lentes de contacto que opcionalmente pueden incorporar un fármaco, una sustancia activa o un demulcente.

15. Uso de los hidrogeles según la reivindicación 1, para la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de fármacos, sustancias activas o demulcentes.

16. Uso de los hidrogeles la reivindicación 1, para la preparación de cosméticos.