N-carbamoilmetil-4(R)fenil-2-pirrolidinona (I) con actividad neurotrópica:

N-carbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirrolidinona, su procedimiento de preparación y uso farmacéutico.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere al descubrimiento del enantiómero R biológicamente activo de N-carbamoilmetil-4-aril-2-pirrolidinona y a un procedimiento fácil y eficaz para su preparación.

Se sabe que los seres humanos en una situación de estrés o bajo una tensión psicoemocional presentan formas de comportamiento irracionales e inadecuadas, trastornos de capacidad mental, velocidad de reacción disminuida, y aumento del número de decisiones erróneas, etc.

Por lo tanto, el descubrimiento de productos farmacéuticos que disminuyen y evitan el efecto de un factor de estrés es de crucial importancia. Para este propósito, los derivados de GABA nootrópicos: Phenibut y Baclofen se aplican, incluso aunque su uso va seguido de somnolencia, depresión, mareo, reacciones psicomotoras disminuidas, etc.

En comparación con los derivados de GABA, otro agente usado ampliamente para este propósito, la N-carbamoil- metil-4-aril-2-pirrolidinona (Carphedon, INN) podría considerarse como un psicoestimulador con mucha más perspectiva debido a los efectos secundarios menos pronunciados. El documento EP 1619182 A1 describe la actividad nootrópica de N-carbamoilmetil-4-aril-2-pirrolidinona.

Las formas enantioméricas R y S de Carphedon y sus propiedades farmacológicas no se conocen. Actualmente, sólo se han publicado las propiedades farmacológicas del Carphedon racémico y no hay datos sobre posibles diferencias de las propiedades farmacológicas para sus diferentes enantiómeros R y S. La ausencia de esta información altamente importante tampoco permite estimar adecuadamente el potencial farmacéutico real de Carphedon, ya usado en medicina, porque en realidad está representado por una mezcla de enantiómeros R y S, que puede presentar diferentes propiedades farmacológicas.

En la presente invención se han desarrollado procedimientos para la preparación de Carphedon R y S puro y se descubrió inesperadamente que Carphedon R como un antidepresivo, analgésico, relajante muscular y compuesto psicoestimulador es más eficaz que el Carphedon racémico o Carphedon S.

Sumario y descripción detallada

La invención se refiere al enantiómero R de la amida del ácido 4-fenil-1-pirrolidinaacético. Más particularmente, la invención se refiere a N-carbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirrolidinona de la fórmula:

un nuevo compuesto químico de valor farmacológico y su procedimiento de producción.

Descripción detallada de la invención

Como se ha descubierto, la preparación de Carphedon R 4, al igual que Carphedon S 4a, puede conseguirse fácilmente mediante la N-alquilación de 4(R)-fenil-2-pirrolidinona (1) disponible o 4(S)-fenil-2-pirrolidinona (1a) con bromoacetato de etilo (2) en presencia de una base fuerte y mediante la siguiente transformación del grupo etoxicarbonilo en las 2-pirrolidinonas 3 y 3a intermedias en la función carbamoílo mediante el tratamiento con amoniaco.

Los siguientes ejemplos ilustran la parte sintética de la invención.

Ejemplo 1

N-Carbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirrolidinona (4)

La solución de 4(R)-fenil-2-pirrolidinona (1) (345 mg, 2,14 mM) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió a la suspensión de hidruro sódico (56 mg, 2,35 mM) en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla se calentó a 80 ó 90ºC durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió bromoacetato de etilo (393 mg, 2,37 mM) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 110 ó 120ºC durante 6 horas. La mezcla obtenida se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo-hexano 1:1, dando N-etoxicarbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirrolidinona (3) (338 mg, 64%). [a]_D²⁰ = +4,6º (c = 3, MeOH). RMN de ¹H (CDCl₃), d: 1,28 (3 H, t, CH₂CH₃); 2,59 (1 H, d, d, 3-CH₂); 2,87 (1 H, d, d, 3-CH₂); 3,54 (1 H, t, 5-CH₂); 3,64 (1 H, quintuplete, 4-CH); 3,83 (1 H, t, 5-CH₂); 4,11 (2 H, s, NCH₂CO); 4,20 (2 H, c, CH₂CH₃); 7,20-7,39 (5 H, m, C₆H₅).

La solución de N-etoxicarbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirrolidinona (3) (250 mg, 1,01 mM) en metanol (30 ml) se saturó mediante una corriente de amoniaco gaseoso durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de acetato de etilo-hexano 1:1 en gel de sílice dando N-carbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirrolidinona (4a) (187 mg, 85%). P.f. 107,5-108ºC. [a]_D²⁰ = +8,5º (c = 3, MeOH). RMN de ¹H (CDCl₃), d: 2,61 (1 H, d, d, 3-CH₂); 2,87 (1 H, d, d, 3-CH₂); 3,54 (1 H, t; 5-CH₂); 3,66 (1 H, quintuplete, 4-CH); 3,89 (1 H, t, 5-CH₂); 4,00 (2 H, s, NCH₂CO); 5,68 y 6,21 (1 H y 1 H, s a y s a, NH₂); 7,20-7,40 (5 H, m, C₆H₅).

Ejemplo 2

N-Carbamoilmetil-4(S)-fenil-2-pirrolidinona (4a)

Sustituyendo la pirrolidinona 1 en el Ejemplo 1 por 4 (S)-fenil-2-pirrolidinona (1a) se obtuvo N-carbamoilmetil-4(S)-fenil-2-pirrolidinona (4a) enantiomérica S. [a]_D²⁰ = -8,3º (c = 3, MeOH). RMN de ¹H (CDCl₃), d: 2,61 (1 H, d, d, 3-CH₂); 2,87 (1 H, d, d, 3-CH₂); 3,54 (1 H, t, 5-CH₂); 3,66 (1 H, quintuplete, 4-CH); 3,89 (1 H, t, 5-CH₂); 4,00 (2 H, s, NCH₂CO); 5,68 y 6,21 (1 H y 1 H, s a y s a, NH₂); 7,20-7,40 (5 H, m, C₆H₅).

De acuerdo con la invención, se ha realizado la investigación comparativa de las actividades antidepresiva, relajante muscular, locomotora y analgésica para los enantiómeros R y S de N-carbamoilmetil-4-aril-2-pirrolidinona y se compararon con las del racémico (Carphedon) (Tablas 1-3). Se ha descubierto inesperadamente que Carphedon R posee propiedades farmacológicas deseadas pronunciadas comparado con Carphedon S.

Los datos presentados en la Tabla 1 demuestran una actividad antidepresiva excelente del enantiómero R de Carphedon usando el ensayo convencional de natación forzada de Porsolt (FST). Después del tratamiento preliminar con Carphedon R, los animales no estuvieron inmóviles en ningún momento. También en el caso de los animales tratados con Carphedon racémico, el periodo de inmovilidad era significativamente más corto. Al contrario de esto, los ratones de los grupos de control y Carphedon S demostraron un comportamiento característico para las condiciones del ensayo FST registrado como una inmovilización en respuesta a un factor de estrés.

Se observó una ventaja similar de Carphedon R en comparación con Carphedon S y racemato en los experimentos de caracterización de la actividad motora de ratones en el ensayo de campo abierto convencional (Tabla 2). La administración i.p. de los compuestos de ensayo en dosis de 50 mg/kg provocó un aumento prolongado y estable en la actividad del animal en el caso de Carphedon R, que al final del periodo de observación de 120 min era de aproximadamente dos veces mayor que la actividad provocada por Carphedon S.

Los datos presentados en la Tabla 3 muestran que se consiguió una actividad relajante muscular y un efecto analgésico iguales de los compuestos ensayados mediante dosificaciones menores de Carphedon R que las mismas de Carphedon S.

Los resultados obtenidos demuestran el alto valor terapéutico...

1. N-carbamoilmetil-4(R)fenil-2-pirrolidinona (I) con actividad neurotrópica:

en la que * indica un átomo de carbono quiral.

2. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un antidepresivo.

3. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un agente protector frente al estrés.

4. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un modulador de la actividad locomotora.

5. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un relajante muscular.

6. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un analgésico.

7. Procedimiento de preparación de un compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1 mediante la N-alquilación de 4(R)fenil-2-pirrolidinona con bromoacetato de etilo seguido de carbamoilación del intermedio N-etoxicarbonilmetil-4(R)-aril-2-pirrolidinona con amoniaco.