Compuestos de difluorolactama como agonistas selectivos del receptor EP4 para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por EP4.

Compuesto de fórmula (Ia)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

L1 es

a) alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7, o alquinileno C3-C7, en el que el alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7, o alquinileno C3-C7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro;

b) -(CH2)t-G-(CH2)p-; en la que t es 0, 1 o 2, p es 0, 1, 2 o 3, y t + p ≥ 0, 1, 2, 3 o 4; o

c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- o -(CH2)n-C(R12)≥C(R12)-G2-, en las que n es 1, 2, 3, 4 o 5, p es 0, 1, 2 o 3, y n + p ≥ 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

G es**Fórmula**

G1 es O, C(O), S, S(O), S(O)2, o NR7; en la que R7 es H, alquilo C1-C4, o alquilcarbonilo C1-C4;

G2 es**Fórmula**

en la que G2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, y haloalcoxi C1-C3;

R1 es COOR9, CONR9R10, CH2OR9, SO3R9, SO2NR9R10, PO(OR9)2, o tetrazol-5-ilo;

R9 es H, alquilo C1-C4, o arilo;

R10 es H, alquilo C1-C4, COR11, OR9, o SO2R11;

R11 es alquilo C1-C4;

R12, en cada caso, es independientemente H o alquilo C1-C4;

L4 es -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)≥C(R3)-, -C≡C-, o**Fórmula**

en las que R2 y R3 son cada uno H, CH3, flúor, o cloro;

L2 es -CH2- o un enlace;

R4 y R5 son cada uno independientemente H, F, CF3, o alquilo C1-C4; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C5,**Fórmula**

L3 es alquinileno C2-C6, en el que el alquinileno C2-C6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro;

R6 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, halocicloalquilo C3-C8, haloalquenilo C2-C10, o haloalquinilo C2-C10; en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3; y -alquileno C1-C3- alcoxi C1-C3; y en el que el alquilo C1-C10, alquenilo C3-C8, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C10, halocicloalquilo C3-C8, haloalquenilo C2-C10, y haloalquinilo C2-C10 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en COOR9', CONR9R10', CH2OR9', SO3R9', SO2NR9R10', PO(OR9)2, y tetrazol-5-ilo;

R9' es H, alquilo C1-C4, o arilo;

R10' es H, alquilo C1-C4, COR11', OR9', o SO2R11';

R11' es alquilo C1-C4;

r es 0 o 1; y

s es 0 o 1;

para su uso en el tratamiento de osteoporosis, fractura ósea, pérdida ósea, pérdida ósea debida a enfermedad periodontal, un hueco del diente que ha experimentado implante, una articulación que va a experimentar o ha experimentado implante ortopédico, o vértebras que han experimentado fusión espinal, o para aumentar la densidad ósea.