N-(ARIL- O HETEROARIL)-PIRAZO(1,5-A)PIRIMIDINAS 3-SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASA.

Un compuesto de la fórmula I,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/002954.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: MASUYA, KEIICHI, VAUPEL, ANDREA, FURET, PASCAL, IMBACH, PATRICIA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/519 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

N-(aril- o heteroaril)-pirazo[1,5-a]pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa.

La invención se relaciona con compuestos de N-(aril- o heteroaril)-pirazolo[1,5-a] pirimidina 3-sustituida, su uso como inhibidores de cinasa, nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, dichos compuestos para uso en el tratamiento diagnóstico o terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente humanos, su uso para la fabricación de formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades que responden a modulación de cinasa, especialmente cinasa tie-2, actividad, métodos de tratamiento que comprenden administración de dichos compuestos a un animal de sangre caliente, especialmente un humano, y procesos para la fabricación de dichos compuestos.

El término cinasas comprende cinasas tipo receptor y cinasas tipo no receptor, así como también cinasas tirosina y serina/treonina. Entre las cinasas tirosina tipo receptor, se expresa Tie-2 (que también se denomina TEK) en las células endoteliales que recubren el lumen de los vasos sanguíneos. Se ha mostrado que está involucrada en la migración celular endotelial, germinación, supervivencia y restablecimiento celular periendotélico durante la angiogenia.

En contraste con los VEGFR (receptores del factor de crecimiento endotelial vascular), que controlan el inicio de la angiogenia, se involucran las angiopoietinas (ligandos de Tie-2) y Tie-2 en la estabilización de los vasos y la remodelación vascular. Se puede mostrar que se activa el Tie-2 por uno de estos ligandos, la angiopoieitina-1, que se antagoniza, por un segundo ligando la angiopoietina-2 (ang2). Cuando tiene lugar la angiogenia, se regula el antagonista ang2. Por lo tanto existe no hay una indicación directa que permita asumir razonablemente sí que la inhibición de Tie-2 promueve o inhibe la angiogenia, pero mientras tanto se ha confirmado este concepto.

Por otra parte, en vista de muchos posibles mecanismos involucrados en la patogenia de tumor y otras enfermedades proliferativas, existe la necesidad de encontrar moduladores útiles y novedosos de la actividad de cinasas que a menudo están involucradas en su origen. Por lo tanto son altamente deseables los compuestos novedosos que modulan la actividad de otras cinasas que aquellos compuestos ya establecidos como útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas y que pueden afectar el crecimiento del tumor, especialmente en los casos en donde no se encuentra efecto con inhibidores VEGFR.

Por lo tanto un problema a ser resuelto por la presente invención es proporcionar compuestos químicos novedosos con propiedades farmacéuticas ventajosas que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como enfermedades de tumor.

De forma sorprendente, es posible establecer que una clase novedosa de compuestos de N-(aril- o heteroaril)-pirazolo[1,5-a]pirimidina 3-sustituida es capaz de inhibir el crecimiento de tumores en modelos de tumor que dependen de angiogenia. Especialmente, se ha encontrado que estos compuestos pueden inhibir la cinasa Tie-2 muy específicamente y pueden ser suficientes para inhibir la angiogenia inducida por VEGF in vivo cuando se prueba, por ejemplo, en un modelo de implante de cámara de factor de crecimiento subcutáneo y puede mostrar, por ejemplo, diferencias cualitativas para los inhibidores VEGFR2.

La invención por lo tanto se relaciona con compuestos novedosos de la fórmula I,


en donde

cada uno de R1 y R2 es, independientemente del otro, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido o heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y Y es N, o R1, Y y R2 juntos forman un heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y por lo menos un heteroátomo de nitrógeno que se une por vía de un nitrógeno en el anillo;

cada uno de los dos X se establece para hidrógeno o ambos forman oxo (=O) o tioxo (=S);

R3 es hidrógeno o alquilo inferior;

R4 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido;

R5 es acilo;

B, es N o CRo,

B2 es N o CRm,

y cada uno de Ro y Rm, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo inferior, halo o alcoxi inferior; o una sal de los mismos.

Se mencionan adelante las definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención así como también su uso y síntesis, los materiales de partida e intermedios y similares. Estas definiciones, al reemplazar una, más de una o todas los expresiones generales o símbolos utilizados en la presente descripción y que producen así realizaciones preferidas de la invención, aplican preferiblemente a los términos que ellos se utilizan a lo largo de la especificación a menos que se limiten de otra forma en casos específicos ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. En otros términos: Independientemente uno del otro, uno o más de las expresiones más generales se puede reemplazar por las definiciones más específicas, llevando así a realizaciones preferidas de la invención.

El término "inferior" o "C1-C7-" define un grupo funcional con hasta y que incluye de máximo 7, especialmente hasta y que incluye máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de cadena recta o ramificada (una o más veces) y se une a través de un carbono terminal o no terminal. El alquilo C1-C7 o inferior, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o preferiblemente alquilo C1-C4, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.

Halo o halógeno es preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo.

El alquilo inferior sustituido o no sustituido es preferiblemente alquilo inferior (lineal o ramificado) que es no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo uno a tres, sustituyentes, por ejemplo en un átomo de carbono terminal, independientemente seleccionado del grupo que consiste de arilo C6-C14 sustituido o no sustituido como se describe adelante, especialmente fenilo o naftilo, (cada uno) de los cuales es no sustituido o sustituido como se describe adelante para arilo C6-C14 sustituido o no sustituido, (como una realización preferida en el caso de alquilo inferior sustituido R1 y/o R2) heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido como se describe adelante que es no sustituido o sustituido como se describe adelante para heterociclilo sustituido o no sustituido, especialmente piperidino, N-alquilpiperidinilo inferioro, morfolino, tiomorfolino, S,S-dioxotiomorfolino, Nalquilo C1-C7-piperazino, piridilo, por ejemplo piridina-2-ilo, -3-ilo o 4-ilo, o N-mono- o N,N-di-alquilo C1-C7-pirrolidinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido como se describe adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante para cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, por ejemplo en trifluorometilo, hidroxi, (como una realización preferida en el caso de alquilo inferior sustituido R1 y/o R2) alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, tal como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, fenilo- o naftiloxi, fenilo- o naftil-alquiloxi C1-C7, alcanoiloxi C1-C7, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio C1-C7, haloalquiltio C1-C7, tal como trifluorometiltio, alcoxi C1-C7-alquiltio C1-C7, fenilo- o naftiltio, fenilo- o naftil-alquiltio C1-C7, alcanoiltio C1-C7, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, (como una realización preferida en el caso de alquilo inferior sustituido R1 y/o R2) mono- o di-(alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 y/o (mono- o di-(alquilo C1-C7)-amino)-alquilo C1-C7)-amino, mono- o di-(naftil- o fenilo-alquilo...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I,


en donde

quadcada uno de R1 y R2 es, independientemente del otro, alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido o heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y Y es N, quado R1, Y y R2 juntos forman un heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y por lo menos un heteroátomo de nitrógeno que se une por vía de un nitrógeno en el anillo; quadcada uno de los dos X se establece para hidrógeno o ambos forman oxo o tioxo; quadR3 es hidrógeno o alquilo C1-C7; quadR4 es hidrógeno o alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido; quadR5 es acilo; quadB1 es N o CRo, quadB2 es N o CRm, quady cada uno de Ro y Rm, independientemente del otro(s), es hidrógeno, alquilo C1-C7, halo o alcoxi C1-C7; o una sal de los mismos.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde

quadR5 es arilaminocarbonilo C6-C14 sustituido o no sustituido que se prefiere especialmente, heterociclilaminocarbonilo sustituido o no sustituido que se prefiere especialmente y en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, arilaminosulfonilo C6-C14 sustituido o no sustituido, heterociclilaminosulfonilo sustituido o no sustituido en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, alcanosulfonilo inferior sustituido o no sustituido que se prefiere especialmente, arilo C6-C14 sustituido o no sustituidosulfonil que se prefiere especialmente, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, o arilcarbonilo C6-C14 sustituido o no sustituido, y los otros símbolos R1, R2, Y, X, R3, R4, B1, B2, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1, o una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

quadR5 es fenilaminocarbonilo en donde el fenilo es no sustituido o sustituido por uno o más grupos funcionales independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, halo (muy preferido), especialmente cloro; quadhalo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 y ciano; quadpirazolil-aminocarbonilo o isoxazolilaminocarbonil donde el pirazolilo o isoxazolilo es no sustituido o sustituido por uno o dos grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7 y fenilo que es no sustituido o sustituido con halo, alcoxi C1-C7, piperazino-alquilo C1-C7, 4-alquilopiperazino C1-C7-alquilo C1-C7 y morfolino-alquilo C1-C7; pirazolil-aminosulfonilo o isoxazolilaminosulfonilo, donde cada pirazolilo o isoxazolil es no sustituido o sustituido por uno o dos grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7 y fenilo que es no sustituido o sustituido con halo, alcoxi C1-C7, piperazino-alquilo C1-C7, 4-alquilopiperazino C1-C7-alquilo C1-C7 y morfolino-alquilo C1-C7; fenil alcanosulfonilo C1-C7, en donde el fenilo es no sustituido (preferido) o sustituido con uno o más, por ejemplo hasta tres, grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7, halo (especialmente preferido), halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 y ciano; quadfenilsulfonilo en donde el fenilo es no sustituido o sustituido por uno o más grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7, halo (preferido), halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 y ciano; y los otros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B1, B2, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1, quado una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde

quadR5 es 3-trifluorometil-fenilaminocarbonilo, 4-fluorofenilaminocarbonilo, 3- o 2-clorofenilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-metoxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-(4-metilpiperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(3-(4-metilpiperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilamino- carbonilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminosulfonilo, fenilmetilosulfonilo o 2-feniletilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-metilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilsulfonilo, 2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo, o especialmente 2-, 3- o 4-clorofenilsulfonilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- o 2,6-diclorofenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo o 4-fluoro-2-clorofenilsulfonilo; y los otros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B1, B2, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1, quado una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde

quadR1R2Y - tomados juntos- es alquilamino C1-C7, di-(alquilo C1-C7)-amino, amino no sustituido- alquilamino C1-C7, N-mono-, N,N-di- o N,N,N'-tri-(alquilo inferior)-amino-alquilo C1-C7-amino, alcoxi C1-C7-alquilamino C1-C7, pirrolidinil-alquilamino C1-C7, oxopirrolidinil-alquilamino C1-C7, piperidinil-alquilamino C1-C7, (N-alquilpiperidinil C1-C7)-alquilamino C1-C7, piridil-alquilamino C1-C7, cicloalquilamino C3-C6, piperidinilamino, N-alquilpiperidinilamino C1-C7, pirrolidino, amino-, N-alquilamino C1-C7- o N,N-di-alquilamino C1-C7-pirrolidino, amino-, N-alquilamino C1-C7- o N,Ndi-alquilaminopiperidino C1-C7, piperazino, N-alquilopiperazino C1-C7, N-alcanoil C1-C7-piperazino, N-alcanosulfonil C1-C7-piperazino, morfolino, tiomorfolino o S,S-dioxotiomorfolino; quadR5 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; quady los otros símbolos R3, R4, X, B1, B2, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1, quado una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).

6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde

quadR1, R2 y Y son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5, quadR5 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. quadR3 es hidrógeno o metilo, quadR4 es hidrógeno, quadcada X se establece para hidrógeno, quadB1 es N o CRo, quadB2 es CRm, quady cada uno de Ro y Rm, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi, preferiblemente cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde

quadR1, R2 y Y son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5. quadR5 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. quadR3 es hidrógeno o metilo, quadR4 es hidrógeno, quadambos X juntos forman oxo, quadB1 es N o CRo, quadB2 es CRm, quady cada uno de Ro y Rm, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi, preferiblemente cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo de compuestos con los nombres

quadN-{4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenilo}-2,3-dicloro- bencenosulfonamida quad1-{4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-3-metil-fenilo}-3-(2- cloro-fenil)-urea quadN-[4-(7-amino-3{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-2-cloro-bencenosulfonamida, y quadN-[4-(7-amino-3-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]- 2-cloro-bencenosulfonamida quadN-[4-(7-amino-3-dimetilaminometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos representado en la siguiente tabla:











o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende hacer reaccionar

a)un compuesto de la fórmula II,

quaden donde R1, R2, X, R3, B1, B2, Ro, Rm y R4 son como se define para un compuesto de la fórmula I, con un ácido de la fórmula III,

(III)R5-OH

quaden donde R5 es como se define para un compuesto de la fórmula I, o un derivado reactivo del mismo capaz de introducir un grupo funcional R5 como se define para un compuesto de la fórmula I, o b)para la fabricación de un compuesto de la fórmula I en donde los dos símbolos X juntos son oxo (=O) y los símbolos restantes son como se define para un compuesto de la fórmula I, un ácido de la fórmula IV,

quaden donde R2, Ro, Rm, B1, B2, R4 y R5 son como se define para un compuesto de la fórmula I, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula V,

quaden donde R1, R2 y Y son como se define para un compuesto de la fórmula I, o c)para la fabricación de un compuesto de la fórmula I en donde cada X es hidrógeno y los otros símbolos son como se define para un compuesto de la fórmula I, un compuesto de la fórmula VI,

quaden donde L es un grupo saliente y R3, Ro, Rm, R4, R5, B1 y B2 son como se define para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula V como se define bajo b); quady, si se desea, transformar un compuesto de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se puede obtener de la fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre que se puede obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se puede obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I en isómeros individuales.

11. Un compuesto de la fórmula XIII,


quaden donde Q es hidroxilo o hidroxilo esterificado o eterificado y R3, R4, R5, B1, B2, Ro y Rm son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de la fórmula XIII de acuerdo con la reivindicación 11 en donde Q es hidroxilo, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 y R3, R4, R5, B1, B2, Ro y Rm son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de la fórmula XIII de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, seleccionado del grupo de compuestos con los siguientes nombres:

quadN-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benceno sulfonamida; quadN-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2-cloro-benceno sulfonamida; quadN-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benceno sulfonamida; quadN-[4-(7-amino-3-metoximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benceno sulfonamida; quadN-[4-(7-amino-3-(2-metoxietoximetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benceno sulfonamida; y quadN-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benceno sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Un compuesto de la fórmula XII.


en donde Alk es alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido, preferiblemente alquilo C1-C7, y R3, R4, R5, B1, B2, Ro y Rm son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

15. Un compuesto de la fórmula XII de acuerdo con la reivindicación 14 seleccionado del grupo de compuestos con los nombres éster de etilo de ácido 7-amino-6-[2-cloro-benceno sulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; y éster de etilo de ácido 7-amino-6-[2,3-dicloro-benceno sulfonilamino)-3-fluoro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un compuesto de la fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o un compuesto de la fórmula XII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una proteína cinasa, especialmente cinasa Tie-2.

17. Una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un compuesto de la fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o un compuesto de la fórmula XII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, y por lo menos un material portador farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un compuesto de la fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o un compuesto de la fórmula XII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, para uso en el tratamiento diagnóstico o terapéutico de un cuerpo de animal o humano, especialmente para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, preferiblemente una enfermedad que depende de Tie-2.


 

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