Un compuesto que tiene la fórmula (II), para su uso en un método para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides,

comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de dicho compuesto: en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; y R 3A y R 1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR 5 , -SR 6 , -NR 7 R 8 , - L 3 - C(O)R 9 y -L 4 -S(O)2R 10 , en la que R 5 , R 6 , R 7 , y R 8 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R 7 y R 8 están unidos opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, R 9 y R 10 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR 11 R 12 , en la que R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y L 3 y L 4 son miembros seleccionados independientemente entre un enlace y -NH-; en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular

REFERENCIAS CRUZADAS CON RESPECTO A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/585.018, presentada el 2 de julio del 2004.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En la mayoría de las especies, incluido el ser humano, el glucocorticoide fisiológico es cortisol (hidrocortisona). Los glucocorticoides se secretan en respuesta a ACTH (corticotropina), que muestra variaciones y ascensos del ritmo circadiano en respuesta al estrés y a la alimentación. Los niveles de cortisol son sensibles en minutos a diversos estreses físicos y fisiológicos, incluidos traumatismo, cirugía, ejercicio, ansiedad y depresión. El cortisol es un esteroide y actúa uniéndose a un receptor de glucocorticoides (GR) intracelular. En el ser humano, los receptores de glucocorticoides están presentes en dos formas: una isoforma GR-alfa y una GR-beta de unión a ligando, de 777 aminoácidos, que solamente se diferencian en los últimos quince aminoácidos. Los dos tipos de GR tienen elevada afinidad por sus ligandos específicos, y se considera que actúan a través de las mismas rutas de transducción.

Los efectos biológicos del cortisol, incluyendo los causados por hipercortisolemia, pueden modularse a nivel de GR usando moduladores de receptores, tales como agonistas, agonistas y antagonistas parciales. Varias clases de agentes distintos pueden bloquear los efectos fisiológicos de la unión agonista-GR. Estos antagonistas incluyen composiciones que, uniéndose a GR, bloquean la capacidad de un agonista para unirse eficazmente a y/o activar GR. Se ha observado que, uno de dichos antagonistas de GR conocidos, la mifepristona, es un agente anti-glucocorticoide eficaz en seres humanos (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). La mifepristona se une a GR con elevada afinidad, con una constante de disociación (Kd), de 10-9 M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48: 129).

Se ha observado que los pacientes con algunas formas de enfermedades psiquiátricas tienen niveles de cortisol aumentados (Krishnan (1992) Prog. Neuro-Psychophannacol. & Biol. Psychiat. 16:913-920). Por ejemplo, algunos individuos deprimidos pueden ser sensibles a tratamientos que bloquean el efecto del cortisol, administrando antagonistas de GR (Van Look (1995) Human Reproduction Update 1:19-34). En un estudio, un paciente con depresión secundaria en relación con el síndrome de Cushing (hiperadrenocorticismo) era sensible a una dosis alta, de hasta 1400 mg por día, de mifepristona, antagonista de GR (Nieman (1985) J. Clin Endocrinol. Metab. 61:536). Otro estudio que usó mifepristona para tratar el síndrome de Cushing observó que mejoraba el estado de los pacientes, incluyendo su estado psiquiátrico (Chrousos, págs. 273-284, In: Baulieu, ed. The Antiprogestin Steroid RU-486 and Human Fertility Control, Plenum Press, New York (1989), Sartor (1996) Clin. Obstetrics and Gynecol. 39:506-510).

La psicosis también se ha asociado con el síndrome de Cushing (Gerson (1985) Can. J. Psychiatry 30:223-224; Saad (1984) Am. J. Med. 76:759-766). La mifepristona se ha usado para tratar trastornos psiquiátricos secundarios agudos en relación con síndrome de Cushing. Un estudio demostró que una dosis relativamente alta de mifepristona (de 400 a 800 mg por día) era útil invirtiendo rápidamente la psicosis aguda en pacientes con síndrome de Cushing grave debido a cánceres adrenales y secreción ectópica de ACTH de cáncer de pulmón (Van der Lely (1991) Ann. Intern Med. 114:143; Van der Lely (1993) Pharmacy World & Science 15:89-90; Sartor (1996), anteriormente).

Recientemente se ha descubierto un tratamiento para la psicosis o para el componente de enfermedades psicóticas, tal como la depresión mayor psicótica (Schatzberg et al., Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 6.150.349). El tratamiento incluye la administración de una cantidad de un antagonista de receptores de glucocorticoides eficaz para mejorar la psicosis. La psicosis también puede asociarse con depresión mayor psicótica, trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Alzheimer y adicción a la cocaína.

Por lo tanto, existe una gran necesidad de un tratamiento más eficaz y seguro para enfermedades y afecciones asociadas con los receptores de glucocorticoides, que incluyen la depresión mayor psicótica. La presente invención satisface esta y otras necesidades. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (II), para usar en un método de tratamiento de un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a un sujeto que necesita dicho tratamiento:

**(Ver fórmula)**

5 en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; y

R3A

y R1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR5, -SR6, -NR7R8, -L3C(O)R9 y -L4-S(O)2R10, en la que R5, R6, R7 y R8 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R7 y R8 se unen opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, R9 y R10 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en la que

R11

20 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y L3 y L4 son miembros seleccionados independientemente entre un enlace y -NH-; en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular. En un aspecto, modular el receptor de glucocorticoides es antagonizar el

receptor de glucocorticoides. En otro aspecto, el compuesto de fórmula (II) es para su uso en un

método para modular un receptor de glucocorticoides incluyendo las etapas de

poner en contacto un receptor de glucocorticoides con el compuesto y detectar

un cambio en la actividad del receptor de glucocorticoides. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición

farmacéutica para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de

glucocorticoides en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo

dicha composición un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad

eficaz de un compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; y

R3A

5 y R1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR5, -SR6, -NR7R8, -L3C(O)R9 y -L4-S(O)2R10, en la que R5,R6, R7 y R8 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R7 y R8 se unen opcionalmente para formar un anillo...

1. Un compuesto que tiene la fórmula (II), para su uso en un método para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides, comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de dicho compuesto:

**(Ver fórmula)**

en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; 10 y R3A

y R1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR5, -SR6, -NR7R8, -L3C(O)R9 y -L4-S(O)2R10, en la que R5, R6, R7, y R8 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R7 y R8 están unidos opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, R9 y R10 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en la que

R11

y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo,

heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y

L3 y L4 son miembros seleccionados independientemente entre un

enlace y -NH-;

en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor

psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia,

trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por

antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos,

deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis

asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor

asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis

postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés

prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades

cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad,

glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como

enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del

conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison,

osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis,

artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la

función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación,

enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas,

comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción,

psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático,

fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular.

2. El compuesto de la reivindicación 1 para dicho uso, seleccionado entre el grupo que consiste en

3. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicha composición un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que m y n son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 2; y

R3A

5 y R1B son miembros seleccionados independientemente entre halógeno, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OR5, -SR6, -NR7R8, -L3C(O)R9 y -L4-S(O)2R10, en la que R5, R6, R7, y R8 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que R7 y R8 están unidos opcionalmente para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, R9 y R10 son miembros seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en la que R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y L3 y L4 son miembros seleccionados independientemente entre un enlace y -NH-; en la que el trastorno o afección se selecciona de depresión mayor psicótica, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia,

trastornos asociados a estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con terapia interferón alfa, dolor crónico tal como dolor 5 asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros, migraña, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o síndrome de 10 inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, mejora del conocimiento, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias tales como artrosis, artritis reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia múltiple a fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende de 1 a 2000 miligramos de dicho compuesto.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicha composición está adaptada para la administración oral.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en forma de un comprimido.

8. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, para su uso en un método en el

**(Ver fórmula)**

5 que dicha modulación de un receptor de glucocorticoides es antagonizar un receptor de glucocorticoides.

9. Un compuesto que tiene la fórmula (II), para su uso en el método del tratamiento de un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides que incluye las etapas de poner en contacto un receptor de glucocorticoides con el compuesto y detectar un cambio en la actividad del receptor de glucocorticoides, siendo dicha fórmula (II) como se ha definido en la reivindicación 1 y siendo dicho trastorno o afección como se ha definido en la reivindicación 1.

10. Uso de un compuesto de fórmula (II) para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección modulando un receptor de glucocorticoides por administración del medicamento a un sujeto que necesita dicho tratamiento en una cantidad eficaz, en la que la fórmula (II) es como se ha definido en la reivindicación 1 y dicho trastorno o afección es como se ha definido en la reivindicación 1.