Formas sólidas y procedimiento de preparación.

Forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

Formas sólidas y procedimiento de preparación Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad para la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 61/177.483, presentada el 13 de Mayo de 29.

Antecedentes de la invención

El (R)-4a-etoximetil-1-(4-fluoro-fenil)-6-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H,1,2,6-triaza- ciclopenta[b]naftaleno (en adelante Compuesto 1) fue publicado anteriormente por Clark et al., en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 28, 18, 1312-1317, y tiene la siguiente estructura:

El compuesto 1 es un miembro de una clase de compuestos útiles para la modulación de cortisol por antagonistas del receptor de glucocorticoides (GR). Se ha encontrado que uno de tales antagonista de GR conocidos, la mifepristona, es un agente anti-glucocorticoide eficaz en seres humanos (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). La mifepristona se une al GR con alta afinidad, con una constante de disociación (Kd) de 1'9M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129).

El aumento de los niveles de cortisol se han encontrado en pacientes con algunas formas de enfermedades psiquiátricas (Krishnan (1992) Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 16:913-92). Por ejemplo, algunos individuos deprimidos pueden ser sensibles a tratamientos que bloquean el efecto del cortisol, por ejemplo mediante la administración de antagonistas de GR (Van Look (1995) Human Reproduction Update 1:19-34). En un estudio, un paciente con depresión secundaria al síndrome de Cushing (hiperadrenocorticismo) fue sensible a una dosis alta, hasta 14 mg por día, de antagonista de GR mifepristona (Nieman (1985) J. Clin. Endocrinol. Metab. 61:536). En otro estudio en el que se utilizó mifepristona para tratar el síndrome de Cushing se encontró que mejoraba las condiciones de los pacientes, incluyendo su estado psiquiátrico (Chrousos, págs. 273-284, En: Baulieu, ed. The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Plenum Press, New York (1989), Sartor (1996) Clin. Obstetricand Gynecol. 39:56-51).

La psicosis también se ha asociado con el síndrome de Cushing (Gerson (1985) Can. J. Psychiatry 3: 223- 224; Saad (1984) Am. J. Med. 76: 759-766). La mifepristona se ha utilizado para tratar trastornos psiquiátricos agudos secundarios al síndrome de Cushing. Un estudio demostró que una dosis relativamente alta de mifepristona (4 a 8 mg por día) era útil para revertir rápidamente la psicosis aguda en pacientes con Síndrome de Cushing grave debido a cánceres suprarrenales y secreción ectópica de ACTH de cáncer de pulmón (Van der Lely (1991) Ann. Intern. Med. 114:143; Van der Lely (1993) Pharmacy World & Science 15:89-9; Sartor (1996) más arriba).

El tratamiento de la depresión mayor psicótica y otras afecciones y enfermedades utilizando el compuesto 1 se haría más fácil si el compuesto 1 se pudiera administrar en una forma sólida. Las formas sólidas ofrecen varias ventajas sobre las formas oleosas y gomosas de los compuestos, tales como la facilidad de manipulación, la solubilidad, la formulación con excipientes farmacéuticos en formas de dosificación sólidas, entre otros. Preparaciones anteriores del compuesto 1, y sus derivados, sin embargo, han sido incapaces de producir formas sólidas del compuesto 1. Véase Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 28, 18, 1312-1317, y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 1/591.884 (presentada el 7 de Mayo de 27 y publicada el 6 de Diciembre de 27 como Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 27/281928).

Lo que se necesita es una forma sólida del compuesto 1, y un método para preparar la forma sólida. Sorprendentemente, la presente invención satisface esta y otras necesidades.

Breve resumen de la invención

En una realización, la presente invención proporciona una forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I:

En otra realización, la presente invención proporciona un método de preparación de una forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I. En una etapa, el método implica disolver el compuesto de Fórmula I en un disolvente de acetona, metanol, etanol, 2-propanol o 2-metoxietanol, para preparar una primera disolución. En otra etapa, el método implica poner en contacto la primera disolución con agua, en donde la razón de disolvente a agua es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 (vol/vol), precipitando de ese modo el compuesto de Fórmula I.

En otra realización, la presente invención proporciona un método de preparación de una forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I, comprendiendo el método disolver el compuesto de Fórmula I en 1,4-dioxano, para preparar una primera disolución; y poner en contacto la primera disolución con heptano, en donde la razón de 1,4- dioxano a heptano es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5 (vol/vol), precipitando de ese modo el compuesto de Fórmula I.

En otra realización, la presente invención proporciona un método de preparación de una forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I, comprendiendo el método disolver el compuesto de Fórmula I en ferc-butil metil éter, para preparar una primera disolución; y poner en contacto la primera disolución con heptano, para preparar una segunda disolución, en donde la razón de ferc-butil metil éter a heptano es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5 (vol/vol); y enfriar la segunda disolución a menos de aproximadamente °C, precipitando así el compuesto de Fórmula I.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X del compuesto de Fórmula I, y demuestra que el compuesto de Fórmula I es amorfo.

La Figura 2 muestra el análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto de Fórmula I.

La Figura 3 muestra la calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de Fórmula I.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una forma sólida amorfa del compuesto de Fórmula I, y los métodos para la preparación de la forma sólida amorfa. El compuesto de Fórmula I es conocido en la técnica anterior, pero no en forma sólida. Las formas sólidas de los compuestos son comunes y se pueden preparar por métodos de precipitación o cristalización que utilizan sistemas disolventes individuales o binarios conocidos por los expertos en la técnica. Se puede utilizar una variedad de sistemas disolventes para preparar las formas amorfas o cristalinas de un compuesto. En algunos casos, tal como con el compuesto de Fórmula I, un compuesto no forma fácilmente una forma amorfa o una forma cristalina, y puede requerir una amplia experimentación para identificar un sistema disolvente y las condiciones para la preparación de la forma amorfa o cristalina.

Debido a que el compuesto de Fórmula I no forma fácilmente una forma amorfa o cristalina, se llevó a cabo una amplia experimentación con una variedad de métodos y sistemas disolventes para preparar una forma sólida del compuesto de Fórmula I. Algunos de los métodos sometidos a ensayo utilizaron un sistema disolvente único de diclorometano, clorobenceno, tolueno, anisol, heptano, 1,4-dioxano, terc-butil metil éter, acetato de butilo, acetato de isopropilo, acetato de etilo, metil isobutil cetona, metil etil cetona, acetona, etanol, metanol, 2-butanol, 1 butanol, 1- propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, agua, y nitrometano. Utilizando dos concentraciones diferentes para cada sistema disolvente, el compuesto de Fórmula I se disolvió en el disolvente y se sometió a ciclos de calor/frío entre la temperatura ambiente y 5°C (ciclos de 8 horas) durante 24 horas, seguido de enfriamiento a 4°C durante 24 horas, y enfriamiento a -2°C durante otras 24 horas. Ninguno de los sistemas disolventes individuales proporcionó una forma sólida del compuesto de Fórmula I.

También se sometieron a ensayo sistemas disolventes binarios para la preparación de una forma sólida del compuesto de Fórmula I. Utilizando los disolventes enumerados anteriormente, excepto el agua y el heptano, el compuesto de Fórmula I se disolvió, y el agua, el heptano o el ciclohexano se añadieron como antidisolvente para reducir la solubilidad del compuesto de Fórmula I en la mezcla disolvente. Se identificaron varios sistemas disolventes binarios que proporcionaron una forma sólida: metanol/agua, etanol/agua, 2-propanol/agua y 2-

metoxietanol/agua. Muchos sistemas disolventes sometidos a ensayo no pudieron proporcionar una forma sólida amorfa del compuesto de Fórmula I. Sorprendentemente, mientras que 2-propanol/agua proporcionó una forma sólida amorfa del compuesto de Fórmula I, 1-propanol/agua no lo hizo. Además, 1-butanol/agua y 2-butanol/agua... [Seguir leyendo]

1. Forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I:

F

(I).

2. La forma sólida amorfa de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X, sustancialmente como se representa en la Figura 1.

3. Un método de preparación de una forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I:

comprendiendo el método:

disolver el compuesto de Fórmula I en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, metanol, etanol, 2-propanol y 2-metoxietanol, para preparar una primera disolución; y poner en contacto la primera disolución con agua, en donde la razón de disolvente a agua es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 (vol/vol), precipitando de ese modo el compuesto de Fórmula

4. El método de la reivindicación 3, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, 2-propanol y 2-metoxietanol.

5. El método de la reivindicación 4, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol y 2-propanol.

6. El método de la reivindicación 5, en donde el disolvente es etanol.

7. El método de la reivindicación 6, en donde la primera disolución se añade al agua.

8. El método de la reivindicación 3, en donde la razón de disolvente a agua es de aproximadamente 1:1 (vol/vol).

9. Un método de preparación de una forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I:

F

(I)

F

(I)

comprendiendo el método:

disolver el compuesto de Fórmula I en 1,4-dioxano, para preparar una primera disolución; y

poner en contacto la primera disolución con heptano, en donde la razón de 1,4-dioxano a heptano es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5 (vol/vol), precipitando de ese modo el compuesto de Fórmula

1. Un método de preparación de una forma sólida amorfa de un compuesto de Fórmula I:

comprendiendo el método:

disolver el compuesto de Fórmula I en ferc-butil metil éter, para preparar una primera disolución; y 1 poner en contacto la primera disolución con heptano, para preparar una segunda disolución, en donde la

razón de ferc-butil metil éter a heptano es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5 (vol/vol); y enfriar la segunda disolución a menos de aproximadamente °C, precipitando de ese modo el compuesto de Fórmula I.