Terapia con antiglucocorticoides para la prevención del daño neurológico en neonatos prematuros.

Un antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso en un método para prevenir el daño neurológico inducido por glucocorticoides en un neonato prematuro de bajo peso al nacer dependiente de ventilador que recibe terapia postnatal con glucocorticoides,

en donde dicho antagonista del receptor de glucocorticoides se administra por medio de inyección intratecal de forma concomitante con un glucocorticoide postnatal en una dosis eficaz para prevenir el daño neurológico para el neonato del glucocorticoide postnatal.

Terapia con antiglucocorticoides para la prevención del daño neurológico en neonatos prematuros.

Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas 5

Esta solicitud reivindica el beneficio en virtud de 35 USC § 119 (e) de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/489, 601, presentada el 23 de Julio de 2003.

Campo de la invención 10

Esta invención se refiere a un método para prevenir el daño neurológico en un neonato prematuro de bajo peso al nacer dependiente de ventilador que necesite terapia postnatal con glucocorticoides.

Antecedentes de la invención 15

El bajo peso al nacer (menos de 2.500 gramos) representa el siete por ciento de todos los nacimientos en los Estados Unidos y es el factor más importante asociado con la mortalidad infantil (National Center for Health Statistics, Healthy People 2000: Maternal and Infant Heath Progress Review, 1999) .

La enfermedad pulmonar crónica (EPC) , también conocida como displasia broncopulmonar es una complicación frecuente y creciente en neonatos prematuros, que se presenta habitualmente en las primeras 4 semanas después del nacimiento. La incidencia y la gravedad de la EPC son inversamente proporcionales a la edad gestacional. Junto con el síndrome de dificultad respiratoria (SDR; también denominada enfermedad de la membrana hialina) , es una de las principales causas de mortalidad infantil en los países desarrollados (National Heart Lung and Blood Institute, 25 Publicación NIH Núm. 98-4081, 1998) . La EPC es una complicación frecuente en los neonatos prematuros con SDR, aunque cualquier neonato con problemas respiratorios graves está en riesgo de padecer EPC. La SDR se produce durante las primeras horas después del nacimiento y es causada por la deficiencia de tensioactivo. La falta de tensioactivo conduce al colapso de los alvéolos, disminución de la capacidad pulmonar y edema. Los neonatos prematuros con SDR tienen dificultad para respirar y tienen un aumento de la demanda de oxígeno, requiriendo 30 tratamiento con oxígeno suplementario y ventilación mecánica. La falta de tensioactivo conduce a la inflamación pulmonar, que se agrava aún más por la toxicidad del oxígeno, el barotrauma de la ventilación mecánica, y la infección (Cole, Exp. Opin. Invest. Drugs 9:53, 2000) . Aunque la patogénesis de la EPC no se entiende completamente, la inflamación pulmonar es una característica común en todos los neonatos con la enfermedad. La inflamación y la lesión conducen a crecimiento y desarrollo pulmonares retardados. 35

El tratamiento postnatal con glucocorticoides reduce la inflamación y la hinchazón de las vías respiratorias en los neonatos prematuros de bajo peso al nacer dependientes de ventilador, y da como resultado cambios clínicos observables incluyendo el aumento de la distensibilidad pulmonar, disminución de la resistencia de las vías respiratorias, y destete acelerado por la ventilación mecánica y el oxígeno suplementario (Cole, más arriba) . 40 Informes recientes muestran que aproximadamente 40% de los neonatos de peso extremadamente bajo al nacer reciben dicho tratamiento (Barrington, BMC Pediatrics 1:1, 2001) . Esto es significativo porque los neonatos de peso extremadamente bajo al nacer representan aproximadamente 1, 4% de los 3, 5 millones de neonatos nacidos en los Estados Unidos cada año (véase, por ejemplo, Barrington, más arriba) .

En la mayoría de las especies, incluyendo el hombre, el glucocorticoide fisiológico es el cortisol (hidrocortisona) . Los glucocorticoides son secretados en respuesta a la ACTH (corticotropina) , y son responsivas en el plazo de minutos a muchos estreses físicos y psicológicos, incluyendo trauma, cirugía, ejercicio, ansiedad y depresión. El cortisol actúa uniéndose a un receptor de glucocorticoides, intracelular (GR) .

Se ha postulado que los niveles elevados de cortisol son neurotóxicos, particularmente en el hipocampo, (Véase, por ejemplo, Sapolsky et al., Ann. NY Acad. Sci. 746: 294, 1994; Silva, Annu. Rev. Genet. 31:527, 1997; de Leon et al., J. Clin. Endocrinol & Metab. 82:3251, 1997) . Los estudios de sujetos humanos que han recibido tratamiento con glucocorticoides exógenos a niveles terapéuticos han sugerido que los glucocorticoides pueden desempeñar un papel en el deterioro de la memoria reversible a corto plazo. (Véase, p. ej., Wolkowitz et al., Am J. Psychiatr y 147: 55 1297, 1990; Keenan et al., Neurology. 47: 1396, 1996; Newcomer et al., Arch Gen. Psychiatr y 56:527-533, 1999) .

Así, a pesar del éxito de la terapia con glucocorticoides para el tratamiento de la inflamación pulmonar en los neonatos prematuros de bajo peso al nacer dependientes de ventilador, existe una creciente preocupación con respecto a los efectos adversos a corto y largo plazo experimentados por los neonatos prematuros tratados con 60 glucocorticoides. Los efectos adversos a corto plazo pueden incluir hiperglucemia, hipertensión, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, hemorragia gastrointestinal y perforaciones, falta de crecimiento y la supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (Véase Shah, et al., Cochrane Database Syst. Rev. 1:CD002058, 2003) . Los trastornos neurológicos a largo plazo son, sin embargo, los efectos adversos más desconcertantes. Los estudios de neonatos prematuros demuestran que, a largo plazo, hay un aumento de las tasas de parálisis cerebral en los que 65 recibieron tratamiento frente a los que no recibieron tratamiento, y probables aumentos de las tasas de discapacidad en el neurodesarrollo total (Barrington, más arriba) . En ratas, la administración de glucocorticoides en los últimos días de gestación o dos primeras semanas de vida posnatal a dosis que imitan dosis de la terapia pulmonar, conduce a un deterioro neurológico, incluyendo la aceleración de la diferenciación de células diana específicas en el sistema nervioso central (véase, p. ej., Carlos, et al., Teratology 46:45, 1992) .

Debido a la creciente evidencia de que el tratamiento con glucocorticoides afecta el desarrollo neurológico, varios expertos en la materia han instado a abandonar el tratamiento con glucocorticoides por completo, a pesar de su éxito en la reducción de la inflamación y acelerar el proceso de destete de neonatos fuera de ventiladores (Véase, por ejemplo, Barrington, más arriba; Shah, más arriba; Committee on Fetus and Newborn, Pediatrics 109:330, 2002) . De este modo, mientras que la terapia con glucocorticoides es un tratamiento rápido y eficaz para la inflamación, el 10 riesgo potencial de daño neurológico permanente amenaza con eliminar este tratamiento prometedor.

Afortunadamente, ahora se ha descubierto que la inhibición de la actividad del receptor de glucocorticoides en el sistema nervioso central de los neonatos prematuros de bajo peso al nacer dependientes del ventilador mediante la administración intratecal concomitante de antiglucocorticoides durante la terapia postnatal con glucocorticoides 15 puede prevenir o revertir el daño neurológico causado por la terapia postnatal con glucocorticoides. Así, la invención satisface una necesidad de métodos eficaces para prevenir los efectos secundarios neurológicos dañinos de la terapia postnatal con glucocorticoides a la vez que permite el máximo beneficio de la terapia postnatal con glucocorticoides que se vaya a realizar.

Compendio de la invención

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para prevenir el daño neurológico en neonatos prematuros de bajo peso al nacer dependientes del ventilador que reciben terapia postnatal con glucocorticoides. El método comprende la administración intratecal concomitante de antagonistas del receptor de glucocorticoides con 25 glucocorticoides postnatales.

En una realización, el glucocorticoide postnatal se selecciona del grupo que consiste en dexametasona y betametasona. En una realización, la iniciación de terapia con glucocorticoides posnatal se produce en el plazo de las 96 horas posteriores al nacimiento. En otra realización la iniciación de la terapia postnatal con glucocorticoides 30 ocurre en el plazo de 3 a 14 días después del nacimiento.

En una realización de la administración del antagonista del receptor de glucocorticoides se inicia al mismo tiempo que la terapia postnatal con glucocorticoides.

En una realización, el neonato prematuro de bajo peso al nacer pesa 2500 gramos o menos. En otra realización, neonato prematuro de bajo peso al nacer pesa 1500 gramos o menos. En otra realización, el neonato prematuro el bajo peso al nacer pesa 1000 gramos o menos.

En una realización, el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos 40 un resto que contiene fenilo en la... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista del receptor de glucocorticoides para su uso en un método para prevenir el daño neurológico inducido por glucocorticoides en un neonato prematuro de bajo peso al nacer dependiente de ventilador que recibe terapia postnatal con glucocorticoides, en donde dicho antagonista del receptor de glucocorticoides se administra por medio de inyección intratecal de forma concomitante con un glucocorticoide postnatal en una dosis eficaz para 5 prevenir el daño neurológico para el neonato del glucocorticoide postnatal.

2. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de la reivindicación 1, en donde la terapia postnatal con glucocorticoides comprende la administración de un glucocorticoide seleccionado entre dexametasona y betametasona. 10

3. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la terapia postnatal con glucocorticoides se inicia en el plazo de las 96 horas siguientes al nacimiento.

4. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la terapia postnatal 15 con glucocorticoides se inicia 3-14 días después del nacimiento.

5. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la administración concomitante del antagonista del receptor de glucocorticoides se inicia al mismo tiempo que la terapia postnatal con glucocorticoides. 20

6. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el neonato de bajo peso al nacer pesa 2500 gramos o menos al nacer.

7. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de la reivindicación 6, en donde el neonato de bajo 25 peso al nacer pesa 1500 gramos o menos al nacer.

8. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de la reivindicación 7, en donde el neonato de bajo peso al nacer pesa 1000 gramos o menos al nacer.

9. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo.

10. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de la reivindicación 9, en donde el resto que contiene 35 fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo es un resto dimetilaminofenilo.

11. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de la reivindicación 10, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende mifepristona.

12. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de la reivindicación 10, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides es 11β- (4-dimetilaminoetoxifenil) -17α-propinil-17β-hidroxi-4, 9-estradien-3-ona o 17β-hidroxi-17α-19- (4-metilfenil) androsta-4, 9 (11) -dien-3-ona.

13. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en 45 donde el antagonista del receptor de glucocorticoides es 4α (S) -Bencil-2 (R) -prop-1-inil-1, 2, 3, 4, 4α, 9, 10, 10a (R) - octahidro-fenantreno-2, 7-diol o 4α (S) -Bencil-2 (R) -cloroetinil-1, 2, 3, 4, 4α, 9, 10, 10a (R) -octahidro-fenantreno-2, 7-diol.

14. El antagonista del receptor de glucocorticoides para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides es (11β, 17β) -11- (1, 3-benzodioxol-5-il) -17-hidroxi-17- (1-50 propinil) estra-4, 9-dien-3-ona.

15. El uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides en la fabricación de un medicamento para prevenir el daño neurológico inducido por glucocorticoides en un neonato prematuro de bajo peso al nacer dependiente de ventilador que está recibiendo terapia postnatal con glucocorticoides, en donde dicho antagonista del receptor de 55 glucocorticoides se administra por medio de inyección intratecal de forma concomitante con un glucocorticoide postnatal a una dosis eficaz para la prevención del daño neurológico para el neonato del glucocorticoide postnatal.

16. El uso de la reivindicación 15, en donde la terapia postnatal con glucocorticoides comprende la administración de un glucocorticoide seleccionado entre dexametasona y betametasona. 60

17. El uso de la reivindicación 15 ó 16, en donde la terapia postnatal con glucocorticoides se inicia en el plazo de las 96 horas siguientes al nacimiento.

18. El uso de la reivindicación 15 o 16, en donde la terapia postnatal con glucocorticoides se inicia 3-14 días después del nacimiento. 65

19. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde la administración concomitante del antagonista del receptor de glucocorticoides se inició al mismo tiempo que la terapia postnatal con glucocorticoides.

20. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en donde el neonato de bajo peso al nacer pesa 2500 5 gramos o menos al nacer.

21. El uso de la reivindicación 20, en donde el neonato de bajo peso al nacer pesa 1500 gramos o menos al nacer.

22. El uso de la reivindicación 21, en donde el neonato de bajo peso al nacer pesa 1000 gramos o menos al nacer. 10