MÉTODOS PARA AUMENTAR LA RESPUESTA TERAPÉUTICA A LA TERAPIA ELECTROCONVULSIVA ("TEC").

Métodos para aumentar la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("tec") CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] Esta invención pertenece en general al campo de la psiquiatría. En particular, esta invención se refiere al descubrimiento de que los agentes que inhiben la unión del cortisol al receptor de glucocorticoides pueden usarse para aumentar la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC"). ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] La TEC es un tratamiento eficaz aunque controvertido, para formas graves de enfermedad mental. Se estima que hay 100.000 pacientes al año en los Estados Unidos que son tratados para trastornos mentales graves con TEC. (Véase Datto, Depression and Anxiety, 12: 130-134 (2000), Fogg-Waberski et al., Connecticut Medicine 64: 335-337 (2000); Wijeratne et al., Medical Journal of Australia, 171: 250-254). El tratamiento con TEC implica la administración de una corriente eléctrica a través del cerebro para inducir una convulsión controlada. A pesar de los registros de seguridad positivos y del alto nivel de eficacia de la TEC, los riesgos asociados con la TEC son considerables. Los efectos secundarios con grados variables de gravedad varían de hipertensión, arritmia, asistolia y taquicardia a dolor muscular, estados confusionales agudos, déficits de memoria persistentes, fatiga, cefaleas y náuseas. Véase Datto, anteriormente. Aunque se han administrado algunas medicaciones tales como medicaciones para controlar la presión arterial y la frecuencia cardiaca con la TEC para reducir los efectos secundarios, continúan existiendo riesgos significativos con cada tratamiento con TEC. (Véase Folk et al., The Journal of TEC, 16(2) 157- 170, (2000)) PEARLMAN ET AL, 1991, (13), 128-137 describe la utilidad de la TEC en diversas enfermedades. El documento WO 99/17779 describe el uso del antagonista del receptor de glucocorticoides mifepristona en el tratamiento de la depresión mayor psicótica y del trastorno esquizoafectivo. [0003] Es bien sabido que las hormonas esteroideas tienen efectos importantes sobre células animales. Los corticosteroides son hormonas esteroideas liberadas por las glándulas suprarrenales. Los corticosteroides suprarrenales humanos más significativos son cortisol, corticosterona y aldosterona. Basándose en sus efectos observados sobre el metabolismo de carbohidratos, minerales y agua, estos compuestos se han dividido en dos clases: los mineralocorticoides, que afectan al metabolismo de minerales y agua, tales como la aldosterona; y los glucocorticoides, que afectan al metabolismo de los carbohidratos, tales como la corticosterona y el cortisol (hidrocortisona, 17-hidroxicorticosterona). La corticosterona puede actuar tanto como glucocorticoide como como mineralocorticoide. [0004] Los corticosteroides producen efectos celulares después de la unión a receptores localizados en el citoplasma de la célula. Los receptores unidos a ligando migran al núcleo de la célula, donde actúan sobre el material nuclear para alterar la expresión génica en la célula. Se reconocen en la actualidad dos clases generales de receptores de corticosteroides, los receptores de mineralocorticoides (también denominados tipo I o MR) y los receptores de glucocorticoides (también denominados tipo II o GR). Además, es bien sabido que también hay otros receptores de esteroides que pueden estar presentes en algunas células animales. Un ejemplo de otro receptor de hormonas esteroideas es el receptor de progesterona. 45 [0005] Los receptores de mineralocorticoides (MR) se unen al cortisol con una afinidad diez veces mayor que con la que los receptores de glucocorticoides (GR) se unen a los glucocorticoides. Por lo tanto, la activación de las dos clases de receptores puede diferir dependiendo de la concentración de corticosteroide (cortisol). Los niveles en sangre del glucocorticoide cortisol varían a lo largo de un amplio intervalo durante el día. En general, las concentraciones de cortisol normales en la sangre varían de aproximadamente 0,5 nM a aproximadamente 50 nM; 50 sin embargo, en respuesta al estrés, la concentración de cortisol puede superar los 100 nM.   [0006] Los bloqueantes de glucocorticoides son agentes que bloquean o reducen los efectos de los glucocorticoides. Dicha interferencia con la acción de glucocorticoides puede deberse, por ejemplo, a la interferencia con la unión de agonistas de glucocorticoides a receptores de glucocorticoides (GR), o a la interferencia con la acción de GR unidos a agonistas en el núcleo de la célula, o a la interferencia con la expresión o el procesamiento de productos génicos inducidos por la acción de GR unidos a agonistas en el núcleo. Los antagonistas de receptores de glucocorticoides (antagonistas de GR) son compuestos que inhiben el efecto del ligando nativo o de agonistas de glucocorticoides sobre GR. Un modo de acción de los antagonistas de GR es inhibir la unión de los ligandos de GR a GR. Puede encontrarse un análisis de antagonistas de glucocorticoides en Agarwal et al. "Glucocorticoid antagonists", FEBS Lett., 217: 221-226 (1987). Un ejemplo de un antagonista de GR es mifepristona, (11ß,17ß)-11- [4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona, también conocida como RU-486 o RU-38486. Véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.368.085. La mifepristona se une específicamente a GR con gran afinidad (Kd 10 -9 M). Esta es una afinidad aproximadamente 18 veces la afinidad del cortisol por GR. Los antagonistas de GR pueden ser esteroides, tales como mifepristona, o no esteroides. 2 [0007] Los ejemplos de otros antagonistas esteroideos de GR incluyen compuestos esteroideos de tipo andrógenos como se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.929.058, y los compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.296.206; 4.386.085; 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686; 4.547.493; 4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710; 4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.921.638; 4.943.566; 4.954.490; 4.978.657; 5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129; 5.132.299; 5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913; 5.616.458, y 5.696.127. Dichos antagonistas esteroideos de GR incluyen cortexolona, dexametasonaoxetanona, 19-nordesoxicorticosterona, 19-norprogesterona, cortisol-21-mesilato; dexametasona-21-mesilato, 11ß- (4-dimetilaminoetoxifenil)-17-propinil-17ß-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (RU009) y 17ß-hidroxi-17-19-(4metilfenil)androsta-4,9(11)-dien-3-ona (RU044). [0008] Los ejemplos de otros antagonistas no esteroideos de GR incluyen ketoconazol, clotrimazol; N-(trifenilmetil)imidazol; N-([2-fluoro-9-fenil]fluorenil)imidazol; N-([2-piridil]difenilmetil)imidazol; N-(2-[4,4',4"triclorotritil]oxietil)morfolina; dimaleato de 1-(2[4,4',4"-triclorotritil]oxietil)-4-(2-hidroxietil)piperazina; N-([4,4',4"]- triclorotritil)imidazol; 9-(3-mercapto-1,2,4-triazolil)-9-fenil-2,7-difluorofluorenona; 1-(2-clorotritil)-3,5-dimetilpirazol; 4- (morfolinometil)-A-(2-piridil)benzhidrol; 5-(5-metoxi-2-(N-metilcarbamoil)-fenil)dibenzosuberol; acetato de N-(2clorotritil)-L-prolinol; 1-(2-clorotritil)-2-metilimidazol; 1-(2-clorotritil)-1,2,4-triazol; 1,S-bis(4,4',4"-triclorotritil)-1,2,4triazol-3-tiol; y N-((2,6-dicloro-3-metilfenil)difenil)metilimidazol (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.051.573); y los compuestos antagonistas de GR descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.696.127; los compuestos descritos en la Solicitud Internacional PCT Nº WO 96/19458, que describe compuestos no esteroideos que son antagonistas altamente selectivos y de gran afinidad para receptores de esteroides, tales como 1,2-dihidroquinolinas N-protegidas sustituidas en posición 6; y algunos ligandos de opioides , tales como los compuestos opioides dinorfin-1,13-diamida, U50.488 (trans-(1R,2R)-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1pirrolidinil)ciclohexil]bencenoacetamida), bremazocina y etilcetociclazocina; y el ligando inespecífico de receptor de opioides naloxona, como se describe en Evans et al., Endocrin., 141: 2294-2300 (2000). [0009] Los presentes inventores han determinado que los antagonistas del receptor de glucocorticoides aumentan la respuesta terapéutica a la TEC en un paciente. No ha habido pruebas anteriores a esta invención de que una terapia con antiglucocorticoides fuera deseable en un paciente que se someta a TEC. Son necesarios métodos para hacer que la TEC sea más segura y más ampliamente aceptada como un tratamiento eficaz para pacientes que padecen una enfermedad mental. Aumentando la respuesta terapéutica a la TEC en un paciente, esta invención aborda esta y otras necesidades. DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN [0010] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias objeto que no se incluyen en el alcance de las reivindicaciones no forman... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista específico del receptor de glucocorticoides (GRA) para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") en un paciente que tiene una enfermedad susceptible a TEC, en el que el paciente no responde a terapia con GRA. 2. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una respuesta terapéutica aumentada a la TEC se mide por una reducción en los efectos secundarios asociados con la TEC. 3. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 2, en el que los efectos secundarios asociados con la TEC son taquicardia, arritmia auricular, arritmia ventricular, hipertensión, asistolia, dolor muscular, fatiga, cefaleas, náuseas, amnesia o confusión. 15 4. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una respuesta terapéutica aumentada a la TEC se mide por una reducción en el número, la duración o la frecuencia de los tratamientos con TEC necesarios para conseguir un efecto terapéutico deseado. 20 5. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una respuesta terapéutica aumentada a la TEC se mide por una reducción de la intensidad eléctrica o la dosificación de estímulos del tratamiento con TEC necesaria para conseguir un efecto terapéutico deseado. 25 6. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en depresión melancólica, depresión mayor psicótica, manías, esquizofrenia y catatonía. 7. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es depresión melancólica. 8. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es depresión mayor psicótica. 35 9. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es una manía. 10. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es esquizofrenia. 11. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es catatonía. 12. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") 45 de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el GRA específico comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11 del esqueleto esteroideo. 13. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el GRA específico comprende mifepristona. 14. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el GRA específico se administra antes del tratamiento con TEC. 15. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") 55 de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el GRA específico se administra a una proporción de 2-20 mg por kilogramo de peso corporal al día durante 15 días antes del tratamiento con TEC.   16. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el GRA específico se administra a una proporción de 2-20 mg por kilogramo de peso corporal al día durante 7 antes del tratamiento con TEC. 17. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el GRA específico se administra a una proporción de 600 mg al día durante cuatro días antes del tratamiento con TEC. 18. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el GRA específico se administra el día del tratamiento con TEC. 19. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") 5 de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el GRA específico se administra hasta 4 horas antes del tratamiento con TEC.   20. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el GRA específico se administra por vía oral. 21. El GRA específico para su uso en el aumento de la respuesta terapéutica a la terapia electroconvulsiva ("TEC") de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el GRA específico se administra por vía transdérmica. 22. Uso de un antagonista específico del receptor de glucocorticoides (GRA) en la fabricación de un medicamento 15 para aumentar la respuesta terapéutica a la TEC en un paciente que tiene una enfermedad susceptible a TEC, en el que el paciente, la respuesta terapéutica, la enfermedad, el GRA específico y/o la formulación son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 16   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción 17   18