Un antagonista del receptor de glucocorticoides específico para su uso en un método de mejora de los síntomas de delirio en un paciente que lo necesite,

a condición de que el paciente no necesite de otro modo tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoides y tenga un nivel de cortisol en sangre que sea menor de 25 g/dl por la mañana y 15 g/dl o menos por la tarde, uniéndose el antagonista de receptor de glucocorticoides específico al receptor de glucocorticoides Tipo II con una afinidad que es al menos 100 veces mayor que la afinidad para el receptor de glucocorticoides de Tipo I

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención generalmente se refiere al campo de la psiquiatría. En particular, la presente invención se refiere al descubrimiento de que los agentes que inhiben la unión de cortisol con el receptor del 5 glucocorticoide pueden usarse en métodos del tratamiento del delirio.

INTRODUCCIÓN

El delirio es un trastorno en la consciencia que típicamente resulta de una afección física subyacente. Los pacientes que padecen delirio presentan cambios en la cognición (tales como déficits de memoria, desorientación y trastornos del lenguaje o de la percepción) que se desarrollan durante un corto periodo de tiempo y tienden a fluctuar 10 a lo largo del día.

Las causas neurofisiológicas del delirio no se conocen en detalle. La hipótesis neuroquímica predominante para el origen del delirio se centra en la actividad inferior a lo normal de la neurotransmisión colinérgica en dominios particulares del cerebro (véase Trzepacz, Dement Geriatr Cogn Disord 10:330-334 (1999)). Sin embargo, las anomalías en otros neurotransmisores – tales como serotonina, dopamina, acido gamma-aminobutírico y glutamato 15 – también pueden estar implicadas en el desarrollo del delirio en condiciones particulares (véase Flacker & Lipsitz, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 54:B239-46 (1999)).

Cortisol, una hormona glucocorticoide secretada en respuesta a ACTH (corticotropina), muestra una variación con el ritmo circadiano y, además, es un elemento importante en la respuesta a muchas situaciones de tensión física y psicológica. Se ha propuesto que, con la edad, el sistema regulador del cortisol se hiperactiva en 20 algunos individuos, dando como resultado hipercortisolemia. Adicionalmente se ha postulado que altos niveles de cortisol son neurotóxicos, particularmente en el hipocampo, una estructura del cerebro que se cree que es principal en el procesamiento y almacenamiento temporal de información compleja y memoria (véase, por ejemplo, Sapolsky et al., Ann. NY Acad. Sci. 746:294-304, 1994; Silva, Annu. Rev. Genet. 31:527-546, 1997; de Leon et al., J. Clin. Endocrinol & Metab. 82:3251, 1997). 25

Sin embargo las acciones en el cerebro y CNS de cortisol y otros glucocorticoides no se limitan a neurotoxicidad. Además de influir en el flujo de sangre al cerebro, el consumo de oxigeno y la excitabilidad cerebral, los glucocorticoides tienen efectos importantes en la función de neurotransmisor (véase DeKloet et al., Handbook Neurochem 8:47-91 (1985)). Estos efectos incluyen la inhibición de la unión a los receptores colinérgicos muscarinicos centrales, así como modulación de renovación de serotonina, equilibrio de la dopamina hipotalámica y 30 supresión de los niveles de beta endorfina en el cerebro. La capacidad de los glucocorticoides para alterar los neurotransmisores implicados en la patogénesis del delirio sugiere que la alteración de la regulación de glucocorticoides puede desempeñar un papel en el delirio. Sin embargo, aunque unos niveles de glucocorticoides patológicamente elevados (debido a disfunción adrenal o ingesta de hormonas sintéticas) se han relacionado con la inducción del delirio (véase Stroudemire et al., Gen Hosp Psychiatry 18:196-202 (1996)), la relación entre los niveles 35 de glucocorticoides fisiológicos y el delirio siguen sin estar clara (para una revisión véase Flacker & Lipsitz, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 54:B239-46 (1999)). Las evaluaciones de función del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en pacientes con delirio mediante ensayo de supresión de dexametasona han sido conflictivos (véase Koponen et al., Nord Psykiatr Tidsskr 43:203-207 (1987); McKeith, Br J Psychiatry 145:389-393 (1984); O'Keefe & Devline, Neuropsychobiology 30:153-156 (1994)). Además, aunque algunos estudios que miden los niveles de 40 glucocorticoides directamente han descubierto una asociación entre el delirio y el hipercortisolismo persistente (Gustafson et al., Cerebrovasc dis 3:33-38 (1993)), otros estudios no han logrado unir la incidencia del delirio con niveles elevados de cortisol (van der Mast et al., en Filippini ed., Recent Advances in Tryptophan Research, New York: Plenum Press, 93-96 (1996); McIntosh et al., Psychoneuroendocrinology 10:303-313 (1985)). La patente de EE.UU. Nº 6.150.349 describe que los antagonistas del receptor de glucocorticoides pueden usarse para tratar la 45 psicosis.

No existen pruebas antes de la presente invención, sin embargo, de que un antagonista del receptor de glucocorticoides pueda ser un tratamiento eficaz para el delirio en pacientes que tienen niveles de cortisol que quedan dentro de un intervalo normal. Muchas de las acciones de cortisol están mediadas por la unión al receptor de tipo I (mineralocorticoide), que está preferentemente ocupado, en la relación con el receptor de tipo II 50 (glucocorticoide), a niveles de cortisol fisiológicos. A medida que los niveles de cortisol aumentan, más receptores de glucocorticoides están ocupados y activados. Debido a que el cortisol desempeña un papel esencial en el metabolismo, la inhibición de todas las actividades mediadas por cortisol, sin embargo sería letal. Por lo tanto, los antagonistas que específicamente evitan las funciones del receptor de glucocorticoides tipo II, pero no antagonizan las funciones del receptor de mineralocorticoides tipo I son de particular uso en la presente invención. La 55 mifepristona (RU486) y antagonistas similares son ejemplos de esta categoría de antagonistas de receptor.

Los presentes inventores han determinado que los antagonistas del receptor de glucocorticoides tales como RU486 son agentes eficaces para el tratamiento específico del delirio en pacientes con niveles de cortisol normales.

La presente invención satisface, por lo tanto, la necesidad de un tratamiento eficaz para los síntomas del delirio mediante la administración de antagonistas del receptor de glucocorticoides para tratar pacientes diagnosticados con delirio.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un antagonista receptor de glucocorticoides específico para su uso en un método 5 de mejora de los síntomas de delirio como se expone en la reivindicación 1.

En una realización de la invención, el tratamiento del delirio emplea un antagonista del receptor de glucocorticoides que comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo. El resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo puede ser un resto de dimetilaminofenilo. En realizaciones alternativas, el antagonista del receptor de glucocorticoides 10 comprende mifepristona o el antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en RU009 y RU044.

En otras realizaciones, el antagonista del receptor del glucocorticoides se administra en una cantidad diaria de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día; entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día; o entre aproximadamente 1 y 15 aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. La administración puede ser una vez al día. En realizaciones alternativas, el modo de administración del antagonista del receptor de glucocorticoides es oral o por aplicación transdérmica, mediante una suspensión nebulizada o mediante una pulverización de aerosol.

La descripción también proporciona un kit para el tratamiento del delirio en un ser humano, comprendiendo el kit un antagonista del receptor de glucocorticoides y un material de instrucciones que enseña las indicaciones, 20 dosificación y programa de administración del antagonista del receptor de glucocorticoides. En realizaciones alternativas, el material de instrucciones indica que el antagonista del receptor de glucocorticoides puede administrarse en una cantidad diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por kilogramos de peso corporal por día o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. El material de instrucciones 25 puede indicar que el cortisol contribuye a los síntomas del delirio en pacientes con delirio y que el antagonista del receptor de glucocorticoides puede usarse para tratar el delirio. En una realización, el antagonista del receptor de glucocorticoides en el kit es mifepristona. La mifepristona puede estar en forma de comprimido.

Una comprensión adicional de la naturaleza y ventajas... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista del receptor de glucocorticoides específico para su uso en un método de mejora de los síntomas de delirio en un paciente que lo necesite, a condición de que el paciente no necesite de otro modo tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoides y tenga un nivel de cortisol en sangre que sea menor de 25 g/dl por la mañana y 15 g/dl o menos por la tarde, uniéndose el antagonista de receptor de glucocorticoides específico al receptor de glucocorticoides Tipo II con una afinidad que es al menos 100 veces mayor que la afinidad 5 para el receptor de glucocorticoides de Tipo I.

2. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 1 para su uso en dicho método, comprendiendo el antagonista un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo.

3. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 2 para su uso en dicho 10 método, siendo el resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo un resto de dimetilaminofenilo.

4. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 3 para su uso en dicho método, comprendiendo el antagonista mifepristona.

5. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 4 para su uso en dicho 15 método, seleccionándose el antagonista de RU009 y RU044.

6. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 1 para su uso en dicho método, administrándose el antagonista en una cantidad diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día.

7. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 6 para su uso en dicho 20 método, administrándose el antagonista en una cantidad diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día.

8. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 7 para su uso en dicho método, administrándose el antagonista en una cantidad diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. 25

9. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 1 para su uso en dicho método, administrándose el antagonista una vez por día.

10. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 1 para su uso en dicho método, administrándose el antagonista por vía oral.

11. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de la reivindicación 1 para su uso en dicho 30 método, administrándose el antagonista por una aplicación transdérmica, mediante una suspensión nebulizada o mediante una pulverización en aerosol.

12. Uso de un antagonista del receptor de glucocorticoides específico para la fabricación de un medicamento para la mejora de los síntomas del delirio en un paciente que lo necesite, a condición de que el paciente no necesite de otro modo tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides y tenga un nivel de cortisol en sangre 35 que es menor de 25 g/dl por la mañana y 15 g/dl o menos por la tarde, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides específico se une al receptor de glucocorticoides de Tipo II con una afinidad que es al menos 100 veces mayor que la afinidad para el receptor de glucocorticoides de Tipo I.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo. 40

14. El uso de la reivindicación 13, en el que el resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo es un resto de dimetilaminofenilo.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que el antagonista comprende mifepristona.

16. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista se selecciona de RU009 y RU044.

17. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista se administra en una cantidad diaria de 45 aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día.

18. El uso de la reivindicación 17, en el que el antagonista se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día.

19. El uso de la reivindicación 18, en el que el antagonista se administra en una cantidad diaria de

aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal por día.

20. El uso de la reivindicación 12, en el que el medicamento es para administración una vez por día.

21. El uso de la reivindicación 12, en el que el medicamento es para administración oral.

22. El uso de la reivindicación 12, en el que el medicamento es para administración por una aplicación transdérmica, por una suspensión nebulizada o por una pulverización en aerosol. 5