METODOS PARA TRATAR O PREVENIR ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS CON COMPUESTOS DE 2,4-PIRIMIDINDIAMINA.
Un compuesto de 2,4-pirimidindiamina para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria distinta de colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, y enfermedad inflamatoria del intestino idiopática, en el que el compuesto de 2,4-pirimidindiamina es:
un compuesto de formula estructural (I):
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/024087.
Solicitante: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1180 VETERANS BOULEVARD,SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080.
Inventor/es: LI, HUI, SINGH, RAJINDER, ARGADE,ANKUSH, PAYAN,DONALD,G, CLOUGH,JEFFREY, KEIM,HOLGER, SYLVAIN,CATHERINE, BHAMIDIPATI,SOMASEKHAR.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
Clasificación PCT:
- A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
Clasificación antigua:
- A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias con compuestos de 2,4-pirimidindiamina.
2. Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a compuestos de 2,4-pirimidindiamina y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunitarias y/o los síntomas asociados con ellas.
3. Antecedentes de la invención
La reticulación de los receptores Fc, tales como el receptor de elevada afinidad por IgE (FcERI) y/o el receptor de elevada afinidad por IgG (Fc?RI), activa una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias que da como resultado la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos sucesos adversos. Por ejemplo, tal reticulación conduce a la liberación de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafiláctica de tipo I (inmediata), tales como histamina, desde los sitios de almacenamiento en gránulos vía la desgranulación. También conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y factores activadores de plaquetas (PAF), que desempeñan papeles importantes en reacciones inflamatorias. Mediadores adicionales que se sintetizan y se liberan con la reticulación de receptores Fc incluyen citocinas y óxido nítrico.
La cascada o cascadas de señalización activadas por la reticulación de receptores Fc tales como FceRI y/o Fc?RI comprenden un conjunto de proteínas celulares. Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes están las tirosina cinasas. Y, una tirosina cinasa importante implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la reticulación de los receptores Fc
Puesto que los mediadores liberados como resultado de la reticulación de los receptores Fc
El documento WO 01/600.816 describe inhibidores de cinasas. El documento WO 01/64656 describe 2,4-di(hetero)arilamino-(oxi)-5-pirimidinas como agentes antineoplásicos. El documento WO 00/39101 describe derivados de pirimidina que son útiles como agentes contra el cáncer. El documento US-A-5958935 describe 2-anilinopirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de proteína cinasas. El documento WO 01/47897 describe compuestos N-heterocíclicos que bloquean la producción de citocinas vía inhibición de p38 cinasa. El documento WO 00/58305 describe compuestos que son moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas. El documento WO 03/063794, que se publicó el 7 de agosto de 2003, describe compuestos de 2,4-pirimidindiamina que inhiben las cascadas de señalización de los receptores de IgE y/o IgG que conducen a la liberación de mediadores químicos. El documento WO 03/078.404, que se publicó el 25 de septiembre de 2003, describe derivados de pirimidina útiles en trastornos en los que la inhibición de zap-70 y/o Syk desempeña un papel, o provocados por un mal funcionamiento de cascadas de señalización conectadas con FAK. El documento WO 03/076.437, publicado el 18 de septiembre de 2003, describe 2-heteroarilpirimidinas inhibidoras de CDK. El documento WO 03/002.544, publicado el 9 de enero de 2003, describe inhibidores N-heterocíclicos de la expresión de TNF-a. El documento WO 03/026.664, publicado el 3 de abril de 2003, describe derivados de 2-fenilamino-4-(5-pirazolilamino)-pirimidina como inhibidores de cinasas, en particular inhibidores de SRC cinasas. El documento GB-A-2.373.186 describe combinaciones farmacéuticas de un antagonista de CCR3 y un compuesto que es útil en el tratamiento de asma, enfermedad alérgica o inflamación.
4. Sumario de la invención
Los compuestos usados en la invención generalmente comprenden un "núcleo" de 2,4-pirimidindiamina que tiene la siguiente estructura y convención numérica:
Los compuestos usados en la invención están sustituidos en el nitrógeno de C2 (N2), para formar una amina secundaria, y además están sustituidos en la posición C5. Los compuestos también están sustituidos en el nitrógeno de C4 (N4), para formar una amina secundaria. El sustituyente en N2, así como los sustituyentes opcionales en las otras posiciones, puede oscilar ampliamente en carácter y propiedades fisicoquímicas. Por ejemplo, el sustituyente o sustituyentes pueden ser un alquilo ramificado, de cadena lineal o cíclico, un heteroalquilo ramificado, de cadena lineal o cíclico, un arilo mono-
Los sustituyentes de N2 y/o N4 están unidos directamente a sus átomos de nitrógeno respectivos.
Los sustituyentes en las posiciones N2, N4 y C5 pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más de los mismos o diferentes grupos sustituyentes. La naturaleza de estos grupos sustituyentes puede variar ampliamente. Los ejemplos no limitantes de grupos sustituyentes adecuados incluyen alquilos ramificados, de cadena lineal o cíclica, arilos mono-
La presente invención proporciona un compuesto de 2,4-pirimidindiamina para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria distinta de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, intestino inflamatorio, y enfermedad inflamatoria idiopática del intestino, en el que el compuesto de 2,4-pirimidindiamina es:
un compuesto de fórmula estructural (I):
o una sal, hidrato, solvato y/o un N-óxido del mismo, en la que:
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de 2,4-pirimidindiamina para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria distinta de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, y enfermedad inflamatoria del intestino idiopática, en el que el compuesto de 2,4-pirimidindiamina es:
en las que:
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5-10 miembros, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzotriazolilo, 1,4-benzoxazinil-2-ona, 2H-1,4-benzoxazinil-3(4H)-ona, 2H-1,3-benzoxazinil-2,4(3H)-diona, benzoxazolil-2-ona, dihidrocumarinilo, 1,2-benzopironilo, benzofuranilo, benzo[b]furanilo, indolilo, y pirrolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno o ambos de R2 y R4, independientemente entre sí, es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 y R4 sin iguales.
5. El compuesto de la reivindicación 3 ó 4, en el que cada R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Rd, -NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd y
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que cada m es uno.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular.
9. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R4 es
en la que R9 y R10 son como se definen en la reivindicación 1, e incluyen además, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, y R2 es un grupo fenilo sustituido como se define en la reivindicación 1, o
en la que R35 es como se define en la reivindicación 1.
10. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R4 es
en la que Y1 y Y2 y cada R35 son como se definen en la reivindicación 1, y R2 es
en la que R35 es como se define en la reivindicación 1.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que Y1 es oxígeno, Y2 es NH, y uno o más restos de R35 es un grupo alquilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que dos R35 enlazados al mismo átomo de carbono son cada uno metilo.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R4 es
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3) y perfluoroalcoxi (C1-C3).
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R5 se selecciona de fluoro, -CF3 y
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno o ambos de R2 y R4 son, independientemente entre sí, un fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R2 y R4 son cada uno el mismo o diferente fenilo sustituido.
18. El compuesto de la reivindicación 16 ó 17, en el que el fenilo sustituido está mono-sustituido.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que fenilo de R4 está sustituido en la posición ortho, meta, o para.
20. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) ramificado, -ORd, -O-(CH2)m-NRcRc, -OC(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc,-NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc y NH- (CH2)m-C(O)NRcRc, en los que m, Ra, Rc, y Rd son como se definen en la reivindicación 1.
21. El compuesto de la reivindicación 16 ó 17, en el que el fenilo sustituido está disustituido.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que los sustituyentes k8 están situados en 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4-; o 3,5-.
23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) ramificado, -ORa opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -OC(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc-NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc y
24. El compuesto de la reivindicación 16 ó 17, en el que el fenilo sustituido está trisustituido.
25. El compuesto de la reivindicación 24, en el que los sustituyentes R8 están situados en 2, 3, 4; 2, 3, 5; 2, 3, 6, 2, 4, 5; 2, 4, 6; 2, 5, 6; o 3, 4, 5.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) ramificado, -ORa opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -OC(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc-NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc y
27. El compuesto de la reivindicación 24, en el que el fenilo triasustituido tiene la fórmula:
en la que: R31 es metilo o alquilo (C1-C6); R32 es hidrógeno, metilo o alquilo (C1-C6); y R33 es un grupo halo.
28. El compuesto de la reivindicación 17, en el que R2 y R4 sin iguales.
29. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de 2,4-pirimidindiamina es un compuesto según la fórmula estructural (Ib):
o una sal, hidrato, solvato y/o un N-óxido del mismo, en la que R11 y R14 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hydroxi, alcoxi (C1-C6) y
30. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de 2,4-pirimidindiamina es un compuesto según la fórmula estructural (Ic):
o una sal, hidrato, solvato y/o un N-óxido del mismo, en la que:
31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
32. El compuesto de la reivindicación 30, en el que R18 es
33. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
34. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 7.4.30 a 7.4.090, 7.4.101 a 7.4.138, 7.4.147 a 7.4.150, 7.4.152 a 7.4.180, 7.4.183, 7.4.186, 7.4.187, 7.4.194 a 7.4.211, 7.4.213, 7.4.245, 7.4.247 a 7.4.249, 7.4.253 a 7.4.255, 7.4.259 a 7.4.261, 7.4.270, 7.4.271, 7.4.277, 7.4.281, 7.4.282, 7.4.290 a 7.4.295, 7.4.297, 7.4.303, 7.4.306, 7.4.307, 7.4.314, 7.4.316, 7.4.319 a 7.4.329, 7.4.342 a 7.4.362, 7.4.372 a 7.4.382, y 7.4.384 a 7.4.445.
35. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
36. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
37. El compuesto de la reivindicación 1, que es N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-6-il]-5-fluoro-N2-(3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R921303).
38. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-37, que es para uso en la forma de una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
39. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-37, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias que se denominan frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de un solo órgano o de un solo tipo de células, y enfermedades autoinmunitarias que se denominan frecuentemente por implicar un trastorno autoinmunitario sistémico.
40. El compuesto de la reivindicación 39, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica autoinmunitaria, gastritis atrófica autoinmunitaria de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpática, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica, y glomerulopatía membranosa.
41. El compuesto de la reivindicación 39, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, panarteritis nudosa, esclerosis múltiple y penfigoide ampolloso.
42. El compuesto de la reivindicación 41, en el que la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico.
43. El compuesto de la reivindicación 41, en el que la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide.
44. El compuesto de la reivindicación 41, en el que la enfermedad autoinmunitaria es esclerosis múltiple.
45. El compuesto de la reivindicación 39, en el que la enfermedad autoinmunitaria es glomerulonefritis asociada con reacción de hipersensibilidad de tipo III.
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