METODO DE TRATAMIENTO PARA UNA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA.

Método de tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de un aceite de triglicérido que contiene tanto ácido gamma-linolénico y residuos de ácido gamma-linolénico,

tal como éster de triglicérido, siendo la proporción entre ácido gamma-linolénico y residuos de ácido gamma-linolénico, en la segunda posición del triglicérido, de al menos 0,8; siendo la cantidad de residuos de ácido gamma-linolénico, en la segunda posición, de al menos un 18%, en donde el aceite se administra a una dosis suficiente como para mantener o elevar los niveles de TGF-{be}1 en el paciente, a un nivel terapéutico, y en donde el nivel terapéutico es tal que se produce una relación de TGF-{be}1/TNF-alpha de al menos 0,5 en la sangre de un paciente, tras 18 meses de dosificación diaria

Método de tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa.

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de condiciones neurodegenerativas, en particular aquéllas en las que incremento del factor de crecimiento de transformación ß (TGF-ß) es beneficios, en particular TGF-ß1). Más particularmente, la presente invención proporciona tratamiento para condiciones, tales como esclerosis múltiple y las secuelas degenerativas asociadas con trauma cerebral, derrame cerebral y hemorragias intracraneales, por el que se mejora o se restablece la función neuronal a partir de una condición dañada. Se proporciona, además, un uso nuevo de compuestos conocidos, que comprenden fracciones de ácidos grasos insaturados para la fabricación de medicamentos capaces de tratar efectivamente tales condiciones, más particularmente que son capaces de conseguir niveles de éxito no alcanzado anteriormente con respecto a la recuperación de la función neurológica.

Se ha informado en la literatura que los ácidos grasos esenciales (EFAs) de los patrones de instauración n-3 y n-6 tienen efecto beneficioso en una amplia variedad de trastornos fisiológicos. El documento WO 02/02105 (Laxdale Limited) describe su uso beneficioso para una gama extremadamente amplia de enfermedades y como un suplemento nutritivo general. Harbige (1998) Proc. Nut. Soc. 57, 555-562 ha revisado el suplemento de dieta con ácidos n-3 y n-6 en estados de enfermedades autoinmunes y, en particular, ha observado evidencia de beneficio de aceites ricos en ácido ?-linolénico (GLA) y/o en ácido linoleico (LA), tales como aceite de borraja en la reducción de signos y síntomas clínicamente importantes de artritis reumatoide.

Se mencionan dos estudios sobre pacientes de esclerosis múltiple (MS) que indican que se pueden reducir la recaída y la gravedad de la enfermedad por medio de tratamiento con aceites que contienen fracciones n-6 (Miller y col. (1973) y Bates y col. (1978)), pero no estudio no pudo confirmar este efecto (Paty y col. (1978)). Estos informes indican que el suplemento de pacientes humanos con aproximadamente 20 g/día de ácido linoleico (18:2n-6) afectó a la duración y a la gravedad de las recaídas de esclerosis múltiple, de tal manera. que las recaídas fueron menos frecuentes, menos graves y de duración más corta que los controles. Bates indica que en 1957 había sido sugerido que una mezcla de ácido linoleico y de ácido ?-linolénico era posiblemente más eficaz en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes y se había establecido investigarlo en ensayos. Sin embargo, se encontró que, donde se ensayó esta combinación, con 3 g de aceite por día (aceite Naudicelle Evening Primrose), los pacientes que habían recaído, enfermaron más con el aceite de ensayo que en el control.

El meta análisis de estos estudios de ácido linoleico por otros (Dworkin y col. (1984)) ha demostrado una tasa reducida de recaída y de gravedad con una reducción en el grado de progresión a largo plazo de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple moderada. Estudios realizados posteriormente de pacientes con esclerosis múltiples sugieren que una dieta poco grasa y/o una manipulación de ácidos grasos n-3 y n-6 dietéticos pueden ser beneficiosas (Seank & Grimsgaard (1988); Harbige y col (1990).

Aunque la etiología de la MS continúa siendo desconocida, una fuerte evidente sugiere la presencia de mecanismos autoinmunes en la patogénesis de la enfermedad [Martino & Hartung 1999]. Estudios han mostrado que los pacientes de MS tienen un número mucho mayor de neuroantígeno, por ejemplo células-T auto-reactivas de proteína básica de mielina (MBP) y de glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG), que están en un estado incrementado de activación comparado con controles sanos [Fredrikson y col. 1994, Kerlero de Rosbo y col. 1993, 1997, Chou y col. 1992, Ota y col. 1990, Bruns y col. 1999, Zhang y col. 1994, Tejada- Simon y col. 2001]. Los procesos reales de daño asonad, por ejemplo inflamación crónica, desmielinación y astrogliosis en MS son complejos, pero se considera que la inflamación de materia blanca y la desmielinación determinan la gravedad de la enfermedad, mientras que estudios recientes han sugerido que el daño axonal en MS comienza en las etapas iniciales de la enfermedad y contribuye a la discapacidad (De Stefano y col., 2001).

La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es el modelo animal utilizado con más frecuencia para efectos mediados inmunes de MS. Estudios en cobayas han mostrado que el ácido linoleico suprime parcialmente la incidencia y la gravedad de EAE (Meade y col. (1878)). Utilizando aceites ricos en ácido ?-linolénico a partir de fuentes micóticas y vegetales, se ha demostrado una protección completa tanto en ratas como en ratones (Harbige y col. (1995), 1997b). Estas investigaciones han demostrado efectos modificadores de la enfermedad del ácido linoleico y del ácido ?-linolénico en manifestaciones clínicas o histopatológicas de EAE. En función de la dosis, el ácido ?-linolénico ha sido totalmente protector en EAE aguda en ratas, mientras que el ácido linoleico tenía una acción dependiente de la dosis sobre la gravedad cínica, pero no la suprimía.

A pesar de estos hallazgos experimentales, se reconoce que la enfermedad humana, la esclerosis múltiple, es altamente compleja y se puede agravar y mejorar, a la inversa, por la actividad de células-T y otros factores de respuesta inmune. Se cree que los ácidos grasos n-6 promueven la enfermedad autoinmune e inflamatoria en base a los resultados obtenidos solamente con ácido linoleico. Se ha mostrado que la producción de TGF-ß y PGE₂ se incrementa de una manera no específica en ratones alimentados con ácido ?-linolénico ex vivo; pero aunque se ha informado que TGF-ß protege en EAE aguda y rediciva ((Racke y col. (1993); Santambrogio y col. (1993)), los inhibidores PG, tales como indometacina, aumentan y, por lo tanto, empeoran la enfermedad (Ovadia & Paterson (1982)).

Las citoquinas están implicadas en la patogénesis de MS, existiendo muchos estudios que muestran un incremento en citoquinas inflamatorias mielinotóxicas (TNF-a, IL-ß e IFN-?) que coinciden con la fase de recaída de la enfermedad. A la inversa, parece que los niveles del factor beta-1 de crecimiento de transformación de citoquina anti-inflamatoria e inmunosupresora (TGF-ß1) se reducen durante una fase de recaída y se incrementan a medida que el paciente entra en remisión. Por lo tanto, el balance entre TGF-ß1 biológicamente activo y las TNF-a, IL-ß e IFN-? pro-inflamatorias parece estar desregulado durante la recaída - remisión de MS.

Durante la fase de recuperación natural a partir de EAE, las células T que segregan TGF-ß inhiben a las células efectoras EAE, el TGF-ß es expresado en el CNS y, en protección inducida por tolerancia oral en EAE, se expresan TGF-ß y PGE₂ en el cerebro (Karpus & Swanborg (1991)); Khoury y col (1992)). Harbige (1998) ha concluido que los efectos del ácido ?-linolénico dietético sobre EAE son mediados a través de mecanismos similares a Th₃ que implican TGF-ß y posiblemente a través de actividad antioxidante de superóxido dismutasa.

Se ha sugerido utilizar, entre otras cosas, aceite de borraja rico en ácido ?-linolénico y en ácido linoleico, como medio para proporcionar imnuno-supresión en esclerosis múltiple (US 4.058.594). La dosis sugerida es 2,4 gramos de aceite por día y no se proporciona ninguna evidencia real de eficacia.

Se ha mostrado que el aceite de borraja (típicamente 23% de ácido ?-linolénico y 37% de ácido linoleico por 100% de con tenido de ácidos grasos) reduce en una medida significativa signos y síntomas clínicamente importantes de enfermedad autoinmune asociada con artritis reumatoide activa (Leventhal y col. (1993)). Se ha mostrado que el aceite de borraja y el aceite fungoso (ver la figura 1) son efectivos en el uso del modelo animal de EAE para identificar candidatos de MS, mientras que nunca de ha mostrado que sea efectivo en una medida significativa en la enfermedad humana. Niveles altos de aceite rico en ácido linoleico, que contiene niveles bajos de ácido ?-linolénico (EPO: ácido linoleico : ?-linolénico 7 : 1) han suprimido parcialmente la incidencia y gran edad de ESE en ratas (Mertin & Stackpoole, 1978), mientras el estudio de Naudicelle referido anteriormente había conducido al empeoramiento de los pacientes. A pesar del uso del aceite de borraja y de otros GLA/LA que contienen aceites, tales como aceite Evening Primrose, por pacientes de esclerosis múltiple durante...

1. Uso de un aceite de triglicéridos que contiene residuos tanto de ácido ?-linolénico como de ácido linoleico como éster de triglicérido para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del balance TGF-ß1/TNFa desregulado en enfermedades neurodegenerativas seleccionadas de entre esclerosis múltiple y secuelas degenerativas asociadas con trauma cerebral, derrame cerebral o hemorragias intracraneales, caracterizado porque

la razón de residuos de ácido ?-linolénico con respecto a ácido linoleico en la posición sn-2 del triglicérido es de al menos 0,8;

la cantidad de residuos de ácido ?-linolénico en la posición sn-2 es de al menos el 39%.

2. Uso según la reivindicación 1 caracterizado en que la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis múltiple y el medicamento es en una dosis suficiente para mantener la producción de células monocleares de sangre periférica (PBMC) de TGF-ß1 y reducir el TNFa y IL-1ß.

3. Uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el medicamento es para producir una razón de TGF-ß1/TNF-a de al menos 0,5 en la sangre de un paciente, después de 18 meses de dosificación diaria.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que la razón de TGF-ß1/TNF-a es de al menos 0,75.

5. Uso según la reivindicación 3, en el que la razón de TGF-ß1/TNF-a es de al menos 1.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para administración de entre 7 y 18 gramos al día.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para administración oral.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para la administración de tal forma que la cantidad de ácido ?-linolénico en la posición sn-2 en la dosis de aceite es suficiente para administrar al menos 2 gramos de dicho ácido ?-linolénico sn-2.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que además de los residuos de ácido graso de ácido ?-linolénico y ácido linoleico, el triglicérido incluye un ácido graso esterificado que es metabolizado para producir energía.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el triglicérido contiene residuos de ácido oleico.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que el aceite es el que se obtiene a partir de una planta de la especie Borago.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que la planta es Borago officinalis.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que el porcentaje de ácido ?-linolénico esterificado en la posición sn-2 es de al menos el 45% de los residuos de ácido graso en esa posición.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los residuos de ácido graso en la posición sn-1 y sn-3 incluyen residuos de ácido linoleico, oleico y ?-linolénico.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aceite de triglicéridos tiene un contenido en ácido oleico en una o ambas de las posiciones sn-1 y sn-3 superior al 12%.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aceite de triglicéridos contiene menos del 5% de residuos de ácido graso monoenoico como % de residuos de ácido graso totales.

17. Uso según la reivindicación 16, en el que el aceite de triglicéridos contiene menos del 5% en total de ácido erúcico (22:1n-9), 24:1n-9 (ácido nervónico) y 20:1n-9 (ácido gadoleico) como un porcentaje de los residuos de ácido graso totales.

18. Uso según la reivindicación 16 o 17, en el que la cantidad de dicho ácido es de entre el 1% y el 5% de los residuos de ácido graso en el aceite.

19. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aceite no tiene vitamina E añadida.

20. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de vitamina es de entre 0 y 0,1 mg/g.

21. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en el que la enfermedad se detiene o se restaura la función neuronal.

22. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para reparar lesiones.

23. Uso según la reivindicación 1 o 22, en el que el medicamento es para un tratamiento en el que se usa una dosis suficiente para aliviar el dolor y/o la espasticidad muscular.

24. Uso según la reivindicación 1 o 22, en el que el medicamento es para un tratamiento en el que se usa una dosis-suficiente para mejorar la función cognitiva.

25. Uso según la reivindicación 1 o 22, en el que el medicamento es para un tratamiento en el que se usa una dosis-suficiente para eliminar las recaídas.

26. Uso según la reivindicación 1 o 22, en el que el medicamento es para un tratamiento en el que se usa una dosis suficiente para mejorar la puntuación EDSS de los pacientes en al menos una unidad durante un periodo de tratamiento de 1 año.

27. Uso según la reivindicación 1 o reivindicación 22, en el que el medicamento es para un tratamiento en el que se usa una dosis suficiente para restaurar la EDSS de un paciente con una EDSS superior a 2,5 o inferior a 2 durante un periodo de tratamiento de 1 año.

28. Uso de un aceite de triglicéridos que contiene residuos tanto de ácido ?-linolénico como de ácido linoleico como ester de triglicérido como medicamento caracterizado porque el aceite es aceite de Borago donde la razón de residuos de ácido ?-linolénico con respecto a ácido linoleico en la posición sn-2 del triglicérido es de al menos 0,8; la cantidad de residuos de ácido ?-linolénico en la posición sn-2 es de al menos el 39%, y contiene desde 0 hasta 0,1 mg/g de vitamina E.

29. Composición farmacéutica que comprende un aceite de triglicéridosde una especie de Borago que contiene residuos tanto de ácido ?-linolénico como de ácido linoleico como éster de triglicérido; la razón de residuos de ácido ?-linolénico con respecto a ácido linoleico en la posición sn-2 del triglicérido es de al menos 0,8; la cantidad de residuos de ácido ?-linolénico en la posición sn-2 es de al menos el 39%, caracterizada porque la composición tiene desde 0 hasta 0,1 mg/g de vitamina E y contiene menos del 5% en total de ácido erúcico (22:1n-9), 24:1n-9 (ácido nervónico) y 20:1n-9 (ácido gadoleico) como un porcentaje de los residuos de ácidos grasos totales.

30. Composición farmacéutica según la reivindicación 29, caracterizada porque el porcentaje de ácido ?-linolénico esterificado en la posición sn-2 es de al menos el 45% de los residuos de ácido graso en esa posición.

31. Composición farmacéutica según la reivindicación 29, que comprende además mezclas aisladas o combinadas de triglicéridos seleccionados de LGL, OGO, OGL, LGO y GGG o TriGLA.