PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE MEROSESQUITERPENOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS A PARTIR DE DITERPENOS LABDANICOS.
Procedimiento para la preparación de merosesquiterpenos a partir de diterpenos labdánicos.
La presente invención describe un procedimiento para la obtención de merosesquiterpenos, más concretamente drimenilbencenos y drimenilnaftoquinonas, mediante una reacción Diles Alder entre un diterpeno labdánico y un dienófilo. A continuación una deshidrogenación conduce a los derivados aromatizados
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200800837.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE GRANADA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: GRANADA.
Inventor/es: CHAHBOUN,RACHID, ALVAREZ DE MANZANEDA ROLDAN,ENRIQUE, MESSOURI,IBTISSAM.
Fecha de Solicitud: 14 de Marzo de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 7 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C61/39 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 61/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos distintos a los ciclos aromáticos de seis miembros. › conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C63/49 C07C […] › C07C 63/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a los átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros. › que contienen ciclos distintos a los ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C69/753 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › de ácidos policíclicos.
Clasificación PCT:
- C07C61/39 C07C 61/00 […] › conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C63/49 C07C 63/00 […] › que contienen ciclos distintos a los ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C69/753 C07C 69/00 […] › de ácidos policíclicos.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de merosesquiterpenos y compuestos relacionados a partir de diterpenos labdánicos.
Campo de la invención
La presente invención se encuadra dentro del campo de la síntesis orgánica, en particular, de compuestos con estructuras similares a las estructuras de compuestos naturales biológicamente activos. Más particularmente, se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de compuestos merosesquiterpénicos, drimenilbencenos y drimenilnaftoquinonas a partir de un diterpeno labdánico y un dienófilo mediante cicloadición de Diels Alder.
Antecedentes de la invención
Un importante grupo de productos naturales biológicamente activos, en su mayoría de origen marino, presenta en su estructura una unidad sesquiterpénica unida a un resto fenólico, y recibe el nombre de merosesquiterpenos [R. J. Capon, en Studies in Natural Products Chemistry, ed. Atta-ur-Rahman, Elsevier Science, New York, 1955, Vol. 15, pags. 289-326; D. J. Faulkner, 1996, Nat. Prod. Rep. 13, 75]; particular interés poseen los derivados cuyo fragmento terpénico es de tipo drimánico. Ejemplo de este tipo de sustancias son wiedendiol A (25) y wiedendiol B (26), aislados de la esponja marina Xestospongia wiedenmayeri [S. J. Coval, et al., 1995, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605] que son potenciales agentes en la terapia antiarteriosclerosis. Relacionados estructuralmente se conocen asimismo siphonodictyal A (27) y B (28), con actividad antimicrobiana [B. Sullivan, et. al., 1981, Tetrahedron, 37, 979], aislados de la esponja Siphonodictyon coralliphagum, o hyatellaquinona (30), encontrada en la esponja Hyatella intestinalis [R. Talpir, et. al., 1994, Tetrahedron 50, 4179-4184], que presenta actividad frente al HIV. Dentro de este grupo también se puede incluir albaconol (29), aislado del hongo Albatrellus confluens, y que exhibe una considerable actividad antitumoral [Q. Chen, et. al., 2004, Planta Med. 70, 792]. Muy recientemente se ha descrito el aislamiento de pycnanthuquinona C (31), una quinona terpénica encontrada en la corteza de Pycnanthus angolensis, que posee actividad frente al hongo Trichophyton soudanense [H. K. Wabo, et. al., 2007, Planta Med. 73, 187-189].
La mayoría de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica para la síntesis de este tipo de compuestos comprenden numerosas etapas de reacción, y por ello sus costes son elevados, los rendimientos obtenidos totales son bajos, y no resultan de interés para ser llevados a escala industrial y comercial.
La gran mayoría de los procedimientos de síntesis implican la formación inicial de un fragmento terpénico bicíclico unido a un anillo aromático.
El esqueleto carbonado de estos compuestos se obtiene en general mediante reacción de un arillitio derivado de un polifenol adecuadamente protegido, como el derivado de sesamol 39, con (i) un derivado electrofílico acíclico (farnesano), como el bromuro de farnesilo (40) [G. L. Trammel, 1978, Tetrahedron Lett., 1525; H. Ishibashi, 2004, J. Am. Chem. Soc. 126, 11122] o, alternativamente, con (ii) un bicíclico (drimano), como el drimenal (41) [E. J. Alvarez-Manzaneda, et. al., 2005, Org. Lett. 7, 1477]. Asimismo el esqueleto carbonado puede obtenerse mediante reacción de un anión nor-drimánico, como 42, con un polihidroxibenzaldehido, como 43 [S. Maiti, et. al., 2001, Tetrahedron Lett. 42, 2389].
Las importantes propiedades de compuestos con este tipo de estructuras hacen interesante el desarrollo de procedimientos alternativos de síntesis de las mismas más sencillos y económicos.
Por lo tanto, existe la necesidad en el estado de la técnica de proporcionar métodos de síntesis alternativos, que superen al menos parte de las desventajas de los procedimientos del estado de la técnica.
En este sentido los inventores de la presente invención han descubierto, que es posible obtener compuestos merosesquiterpenos, drimenilbencenos y drimenilnaftoquinonas, mediante un nuevo y sencillo procedimiento que comprende una reacción Diels-Alder entre un diterpeno labdánico y un dienófilo. El procedimiento comprende además a continuación la aromatización del cicloaducto obtenido.
Este nuevo procedimiento permite disminuir el número de etapas de síntesis, su coste, así como aumentar el rendimiento en producto final. Otra ventaja importante reside en la posibilidad y la facilidad de obtener compuestos con grupos electrófilos tales como COR, COOR, CN, etc., en el mismo anillo aromático, que permiten su posterior empleo en la síntesis de múltiples derivados a partir de los mismos. Asimismo, permite la preparación de compuestos funcionalizados en el anillo A.
Descripción de la invención
En un aspecto la presente invención se refiere por tanto a un nuevo procedimiento de síntesis de merosesquiterpenos, en particular drimenilbencenos y drimenilnaftoquinonas.
El procedimiento, en adelante procedimiento de la invención comprende preparar un compuesto de fórmula general 1 o un compuesto de fórmula general 2,
que comprende:
una reacción Diels-Alder entre un dieno de fórmula general 3
donde las líneas punteadas indican las tres posiciones posibles, y excluyentes entre sí, de un doble enlace, donde R1 y R2, representan, independientemente, un grupo seleccionado de entre -R, -CHO, -CH2OR, -COOH, -COOR, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o arilo, donde
R3 representa un grupo seleccionado de entre -R, -CHO, -CH2OR, -COOH, -COOR, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o arilo, cuando el doble enlace en 3 es endocíclico, y representa un grupo metileno o un oxigeno cuando el doble enlace es exocíclico,
y un compuesto dienófilo seleccionado de entre los siguientes compuestos de fórmula general 4, 5 y 6
para generar un cicloaducto intermedio y donde
R4, R5 sobre el compuesto de fórmula general 4, representan independientemente un grupo seleccionado de entre
-H, -R, -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CF3 y halógeno; donde R es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo
R4, R5 sobre el compuesto de fórmula general 5, representan independientemente un grupo seleccionado de entre
-H, -CHO, -COR, -COOCO-, -CN, -SO2R, -NO2, -COOH, -COOR, -COCl, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2NH2, -CH2 COOH, -CH=CH2, halógeno; donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo, y
R4, R5 sobre el compuesto de fórmula general 6, representan independientemente un grupo seleccionado de entre
-R, -OR, halógeno, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo.
El procedimiento de la invención comprende además, la aromatización del cicloaducto intermedio para obtener un compuesto de fórmula general 1 o de fórmula general 2 donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5 representan los mismos grupos que los de los correspondientes productos de partida arriba definidos.
En una realización particular del procedimiento el grupo -R es metilo.
En otra realización particular del procedimiento de la invención,...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general 1 o un compuesto de fórmula general 2,
que comprende una reacción Diels-Alder entre un dieno de fórmula general 3
donde las líneas punteadas indican las tres posiciones posibles, y excluyentes entre sí, de un doble enlace, donde R1 y R2, representan, independientemente, un grupo seleccionado de entre -R, -CHO, -CH2OR, -COOH, -COOR, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o arilo, donde
R3 representa un grupo seleccionado de entre -R, -CHO, -CH2OR, -COOH, -COOR, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o arilo, cuando el doble enlace en 3 es endocíclico, y representa un grupo metileno o un oxígeno cuando el doble enlace es exocíclico,
y un compuesto dienófilo seleccionado de entre los siguientes compuestos de fórmula general 4, 5 y 6
para generar un cicloaducto intermedio y donde
R4, R5 sobre el compuesto de fórmula general 4, representan independientemente un grupo seleccionado de entre
-H, -R, -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, -CF3 y halógeno; donde R es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo
R4, R5 sobre el compuesto de fórmula general 5, representan independientemente un grupo seleccionado de entre
-H, -CHO, -COR, -COOCO-, -CN, -SO2R, -NO2, -COOH, -COOR, -COCl, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2NH2, -CH2 COOH, -CH=CH2, halógeno; donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo, y
R4, R5 sobre el compuesto de fórmula general 6, representan independientemente un grupo seleccionado de entre
-R, -OR, halógeno, donde -R representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o arilo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además, la aromatización del cicloaducto intermedio para obtener un compuesto de fórmula general 1 o de fórmula general 2 donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5 representan los mismos grupos que los definidos en los correspondientes productos de partida.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, donde el grupo alquilo es metilo.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto de fórmula general 3 es
donde R es H o Me, y R3 es metileno.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en el que los compuestos de fórmula general 1 presentan la siguiente fórmula:
y donde los sustituyentes representan los siguientes grupos:
| Compuesto 10 | R2 = COOMe; | R4 = H; | R5 = H |
| Compuesto 11 | R2= COOMe; | R4 = CN; | R5 = H |
| Compuesto 13 | R2= COOMe; | R4 = COOMe; | R5 = COOMe |
| Compuesto 14 | R2= COOMe; | R4= COOMe; | R5 = H |
| Compuesto 15 | R2= COOMe; | R4 = H; | R5 = COOMe |
| Compuesto 17 | R2= COOH; | R4 = COOMe; | R5 = COOMe |
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en el que los compuestos de fórmula general 2 presentan la siguiente fórmula:
donde los sustituyentes representan los siguientes grupos:
| Compuesto 18 | R2 = COOMe; | R4 = H; | R5 = H |
| Compuesto 19 | R2= COOMe; | R4 = H; | R5 = OMe |
| Compuesto 20 | R2= COOMe; | R4 = OMe; | R5 = H |
| Compuesto 23 | R2= COOH; | R4 = OMe; | R5 = H |
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de Diels-Alder se lleva a cabo en un disolvente inerte a la temperatura de reflujo.
8. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la aromatización comprende llevar a cabo una de las siguientes etapas de reacción alternativas:
(i) calentamiento en un disolvente inerte a temperatura de reflujo en presencia de 1,4-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona hasta que se completa la aromatización; o
(ii) prolongación del tiempo de la reacción Diels-Alder hasta la aromatización.
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