INHIBIDORES MACROCICLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto de la fórmula I:

Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C.

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (HCV). La misma se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos, así como a procesos para preparación de estos compuestos y composiciones.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de la enfermedad crónica del hígado en todo el mundo y se ha convertido en foco de considerable investigación médica. HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye numerosos virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral de los bovinos (BVDV). HCV es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, con un genoma de aproximadamente 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto 5' como 3' que adoptan estructuras secundarias de RNA, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliproteína de aproximadamente 3010-3030 aminoácidos. La poliproteína codifica 10 productos génicos que son generados a partir de la poliproteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto hospedadoras como virales. Las proteínas estructurales del virus incluyen la proteína de la nucleocápsida nuclear, y dos glicoproteínas de envoltura, E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5b). Además de la polimerasa, se ha demostrado que las funciones virales de helicasa y proteasa, codificadas ambas en la proteína bifuncional NS3, son esenciales para la replicación del RNA de HCV. Además de la serina-proteasa NS3, HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

Después de la infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infectados desarrollan hepatitis crónica debido a que el HCV se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar promueven una tasa elevada de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática que conduce a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular), que hacen de la misma la causa principal de los trasplantes de hígado.

Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que están distribuidos diferentemente en la geografía mundial. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y los Estados Unidos. La gran heterogeneidad genética de HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, que explican quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y en la falta de respuesta a la terapia.

La transmisión de HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusión sanguínea o uso de fármacos intravenosos. La introducción de tests de diagnóstico utilizados en el cribado de la sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia de HCV post-transfusión. Sin embargo, dado el lento progreso hasta la enfermedad hepática de fase final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica grave durante décadas.

Las terapias actuales del HCV están basadas en interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por el virus del genotipo 1 y aproximadamente el 80% de los infectados por el genotipo 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el HCV tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es mal tolerada en muchos pacientes. Los efectos secundarios principales incluyen síntomas semejantes a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. Por consiguiente, existe necesidad de tratamientos más eficaces, cómodos y mejor tolerados.

Recientemente, han ganado atención dos inhibidores peptidomiméticos de la proteasa de HCV como candidatos clínicos, a saber BILN-2061 descrito en WO 00/59929 y VX-950 descrito en WO 03/87092. Cierto número de inhibidores de la proteasa de HCV similares han sido descritos también en la bibliografía académica y de patentes. Se ha hecho ya evidente que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de HCV que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape de fármaco. Estos mutantes de escape de fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del HCV, principalmente D168V, D168A y/o A156S. De acuerdo con ello, se requieren fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes que proporcionen opciones de tratamiento a los pacientes que fallan, y la terapia de combinación con fármacos múltiples va a ser probablemente la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea.

La experiencia con los fármacos de HIV, y los inhibidores de la proteasa de HIV en particular, ha resaltado adicionalmente el hecho de que la farmacocinética sub-óptima y los regímenes de dosificación complejos dan rápidamente como resultado fallos de aceptación inadvertidos. Esto significa a su vez que la concentración mínima durante 24 horas (concentración mínima en plasma) para los fármacos respectivos en un régimen de HIV cae frecuentemente por debajo del umbral de CI₉₀ o DE₉₀ durante largas partes del día. Se considera que un nivel mínima de 24 horas de al menos el valor CI₅₀, y más realísticamente, el CI₉₀ o DE₉₀, es esencial para ralentizar el desarrollo de los mutantes de escape de fármaco.

La consecución de la farmacocinética necesaria y el metabolismo del fármaco para permitir tales niveles mínima constituye un reto severo para el diseño del fármaco. La naturaleza peptidomimética fuerte de los inhibidores de la proteasa de HCV de la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídicos, plantea obstáculos farmacocinéticos para regímenes de dosificación eficaces.

Existe necesidad de inhibidores de HCV que puedan resolver las ventajas de la terapia actual del HCV tales como efectos secundarios, eficacia limitada, aparición de resistencia, y fallos de aceptación.

La presente invención concierne a inhibidores de la replicación del HCV que exhiben al menos una propiedad mejorada frente a los compuestos de la técnica anterior. En particular, los inhibidores de la presente invención son superiores en una o más de las propiedades siguientes relacionadas con la farmacología, a saber potencia, citotoxicidad reducida, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosificación y carga de píldoras aceptables.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención tienen peso molecular relativamente bajo y son típicamente fáciles de sintetizar, a partir de materiales iniciales que están disponibles comercialmente o son fácilmente disponibles por procedimientos de síntesis conocidos en la técnica.

La presente invención concierne a inhibidores de la replicación del HCV, que pueden representarse por la fórmula (I)

y N-óxidos, sales y estereoisómeros de los mismos

en donde

A es OR¹, NHS(=O)_pR²; en donde:

p es independientemente 1 ó 2;

n es 3, 4, 5 ó 6;

----- denota un enlace doble opcional;

L es N o CRz;

1. Un compuesto de la fórmula I:

y N-óxidos, sales y estereoisómeros del mismo

en donde

A es OR¹, NHS(=O)_pR²; en donde:

p es independientemente 1 ó 2;

n es 3, 4, 5 ó 6;

----- denota un enlace doble opcional;

L es N o CRz;

Rq es H o, cuando L es CRz, Rq puede ser también C₁-C₆alquilo;

Rr es quinazolinilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de C₁-C₆alquilo, C₁-C₆alcoxi, hidroxilo, halo, haloC₁-C₆alquilo, amino, mono- o dialquilamino, mono- o dialquilaminocarbonilo, C₁-C₆alquilcarbonilamino, C₀-C₃alquilenocarbociclilo y C₀-C₃alquilenoheterocicliclo;

R⁵ es hidrógeno, C₁-C₆alquilo, C₁-C₆alcoxiC₁-C₆alquilo o C₃-C₇cicloalquilo;

y en donde

cada C₁-C₆alquilo, C₀-C₃alquilenocarbociclilo o C₀-C₃alquilenoheterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C₁-C₆alquilo, C₀-C₃alquilenocarbociclilo, C₀-C₃alquilenoheterociclilo, NH₂C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHS(=O)pRb, Y-S(=O)pRb e Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb;

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura parcial:

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 4 ó 5.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde ----- adyacente al resto ciclopropilo es un enlace doble.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R⁵ es hidrógeno o metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es -OH o -NHS(=O)₂-ciclopropilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es NHS(=O)₂-ciclopropilo sustituido con C₁-C₆alquilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

en donde n, A, L, Rq y R⁵ son como se define en la reivindicación 1, y

R⁶ es hidrógeno, C₁-C₆alquilo, C₁-C₆alcoxi, C₀-C₃alquilenocarbociclilo, C₀-C₃alquilenoheterociclilo, hidroxi, bromo, cloro o fluoro;

R⁹ es hidrógeno, C₁-C₆alquilo, C₁-C₆alcoxi, NRaRb, C₀-C₃alquilenocarbociclilo, C₀-C₃alquilenoheterociclilo; en donde dicho R⁹ carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con R¹⁰;

Ra y Rb son como se define en la reivindicación 1;

R¹¹ es hidrógeno o C₁-C₆alcoxi.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R⁶ es C₁-C₃alquilo, cloro o fluoro, preferiblemente bromo o hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R¹¹ es hidrógeno o metoxi.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R⁹ es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos R¹⁰; en donde

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R⁹ es fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con R¹⁰ como se define.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R¹⁰ es hidrógeno, fluoro, difluoro, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, C₁-C₆alcoxi, amino, mono- o diC₁-C₆alquilamino, pirrolidinilo, piperinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, o mono- o di-C₁-C₆alquilamido.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R¹⁰ es hidrógeno, fluoro o metoxi.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R⁹ se selecciona de

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R⁹ se selecciona de:

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende adicionalmente un antiviral HCV adicional, seleccionado de inhibidores de polimerasa análogos a nucleósidos, inhibidores de proteasa, ribavirina e interferón.

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para uso en terapia.

28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para uso en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infecciones por flavivirus, con inclusión de HCV.