Un compuesto de fórmula

Inhibidores heterocíclicos bicíclicos de la quinasa p-38.

Solicitudes relacionadas

Se reivindica prioridad aquí de las Solicitudes Estadounidenses Provisionales de Patente Nos. 60/532.529, presentada el 23 de diciembre de 2003, y 60/575.113, presentada el 28 de mayo de 2004.

Campo

Se proporcionan aquí compuestos heterocíclicos bicíclicos que tienen actividad inhibidora de citoquina. También se proporcionan los usos de compuestos heterocíclicos bicíclicos para tratar condiciones asociadas con las quinasas p38a y ß y para tratar condiciones asociadas con la quinasa p38.

Antecedentes

Un gran número de citoquinas participa en la respuesta inflamatoria, incluidas IL-1, IL6, IL-8 y TNF-a. La superproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-a están implicadas en una gran variedad de enfermedades, incluidas enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, e insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras (Henry y colaboradores, Drugs Fut., 24: 1345-1354 (1999); Salituro y colaboradores, Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999)). La evidencia en pacientes humanos indica que los antagonistas de proteína de las citoquinas son efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal para TNF-a (Remicade) (Rankin y colaboradores, Br. J. Rheumatol., 34: 334-342 (1995)), y la proteína de fusión soluble Fc del receptor de TNF-a (Etanercept) (Moreland y colaboradores, 25 Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)).

La biosíntesis de TNF-a ocurre en muchos tipos de células como respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso, o trauma. Mediadores importantes de la producción de TNF-a son las proteína quinasas (MAP) activadas por mitógeno, y en particular, las quinasas p38. Estas quinasas son activadas en respuesta a diferentes estímulos de estrés, incluyendo pero sin limitarse a citoquinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta, y choque osmótico. La activación de p38 requiere de fosforilación dual por quinasas secuencia arriba de la quinasa MAP (MKK3 y MKK6) sobre treonina y tirosina dentro de un motivo de Thr-Gly-Tyr característico de isozimas p38.

Existen cuatro isoformas conocidas de p38, es decir p38a, p38ß, p38? y p38d. Los isómeros a y ß se expresan en células inflamatorias y son moduladores claves de la producción de TNF-a. La inhibición de las enzimas p38a y ß en células resulta en niveles reducidos de la expresión de TNF-a. También, la administración de los inhibidores de p38a y ß en modelos animales de una enfermedad inflamatoria ha probado que tales inhibidores son efectivos en el tratamiento de esas enfermedades. Por lo tanto, las enzimas p38 sirven un importante papel en procesos inflamatorios mediador por IL-1 y TNF-a. Los compuestos que según se dice inhiben a la quinasa p38 y citoquinas tales como IL-1 y TNF-a para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias están descritos en las patentes estadounidenses Nos. 6.277.989 y 6.130.235 de Scios, Inc.; las patentes estadounidenses Nos. 6.147.080 y 5.945.418 de Vertex Pharmaceuticals Inc.; las patentes estadounidenses Nos. 6.251.914, 5.977.103 y 5.658.903 de Smith-Kline Beecham Corp.; las patentes estadounidenses Nos. 5.932.576 y 6.087.496 de G. D. Searle & Co.; WO 00/56738 y WO 01/27089 de Astra Zeneca; WO 01/34605 de Johnson & Johnson; WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inhibidores de la quinasa p38); WO 00/56738 (derivados de piridina y pirimidina para el mismo propósito); WO 00/12497 (discute la relación entre inhibidores de la quinasa p38); y WO 00/12074 (compuestos de piperazina y piperidina útiles como inhibidores de p38).

Los compuestos de pirrolotriazina útiles como inhibidores de tirosina quinasa son descritos en la solicitud de patente estadounidense con Serial No. 09/573.829 presentada el 18 de mayo de 2000, asignada a Bristol-Myers Squibb. Además, los inhibidores de pirrolotriazina quinasa son descritos en WO 02/40486, asignada a Bristol-Myers Squibb. Las solicitudes recientes: WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 y WO 03/032972 se incorporan en esta solicitud. Una serie de heterociclos con anillo de 5 y 6 miembros aminoarilo sustituidos útiles como inhibidores de IMPH son descritos en WO 00/25780. Las patentes estadounidenses Nos. 6.005.109 y 6103.900 describen pirazoles y pirazolpirimidinas que tienen actividad antagonística de CRF. WO 03/090912 y WO 03/091229 describen ciertas pirrolotriazinas útiles como inhibidores de quinasa.

WO 03/097062 y WO 03/099820 describen compuestos que no son pirazolpirimidinas y muestran otras diferencias cuando se las compara con los compuestos de la presente invención.

Resumen

Se proporcionan compuestos para uso en composiciones y métodos para modular la actividad de citoquinas. En una modalidad, se utilizan los compuestos en composiciones y métodos para la modulación de quinasa p38, incluyendo, pero sin limitarse a la actividad de la quinasa p38a y p38ß. En ciertas modalidades, los compuestos son compuestos heterocíclicos bicíclicos que están sustituidos con una fracción de cicloalquilamida. En ciertas modalidades, los compuestos suministrados aquí son purinas sustituidas, pirrolotriazinas, pirazolpirimidinas, imidazolpirimidinas, y compuestos relacionados. "Divulgado" significa que las características correspondientes van más allá de la invención reivindicada. La divulgación más allá de las reivindicaciones es incluida para propósitos de referencia.

En una modalidad, se suministran aquí compuestos de fórmula I:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se define en la reivindicación 1 que se incorporan en la presente descripción como referencia. Se presentan modalidades adicionales de la invención en las reivindicaciones 2 a 11 que se incluyen también aquí como referencia.

Se divulgan compuestos adicionales de fórmula I o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde:

1. Un compuesto de fórmula

en donde

R¹ es alquilo inferior,

R² es hidrógeno,

R³ es ciclopropilo,

Y es -C(=O)NH-,

X¹ es un enlace sencillo o alquileno,

A es un grupo imidazolpirimidina, y

X² es un enlace sencillo, alquileno o -NH-, y

D es un sistema de anillo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, y en donde un CH₂ adyacente a cualquiera de dichos heteroátomos N, O o S está opcionalmente sustituido con oxo (=O), o D es alquilo C_1-6, y en donde D está opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos (CR⁹R¹⁰)_wE; o

A, X² y D son un grupo pirazolpirimidina de fórmula III

en donde k es un entero de 0 a 4,

o de fórmula IV

en donde k es un entero de 0 a 4,

o de fórmula V

en donde k es un entero de 0 a 4,

o de fórmula VI

en donde k es un entero de 0 a 4,

o de fórmula VII

en donde f es un entero de 0 a 3,

o de fórmula VIII

en donde f es un entero de 0 a 3,

w es un entero de 0 a 4,

R⁹ es hidrógeno o alquilo C₁-C₄,

R¹⁰ se selecciona entre H, alquilhidroxi C₁-C₄, alquilarilo C₁-C₄ y alquilheteroarilo C₁-C₄, en donde dicho grupo arilo o heteroarilo está sustituido o no sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados entre halo, NO₂, alquilo C₁-C₄, cicloalquilo C₃-C₁₀, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo, haloalcoxi, OH, alcoxi C₁-C₄, alquilcarbonilo C₁-C₄, CN, NH₂, NR⁶R⁷, SR⁶, S(O)R⁶, SO₂R⁶, SO₃R⁶, SO₂NR⁶, CO₂H, CO₂R⁶, y CONR⁶R⁷;

E se selecciona entre H, halógeno, NO₂, alquilo C₁-C₄, cicloalquilo C₃-C₁₀, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo, haloalcoxi, OH, OR⁶, CN, CHO, CO₂R⁶, CONR⁶R⁷, OCOR⁶, OC(=O)OR⁶, OC(=O)NR⁶R⁷, OCH₂CO₂R⁶,C(=O)R⁶, NH₂,NHR⁶, NR⁶R⁷, NR⁷C (=O)R⁶, NR⁷C(=O)OR⁶, NR⁷C(=O)C(=O)OR⁶, NR⁷C(=O)C(=O)NR⁶R⁷, NR⁷C(=O)C(=O) (alquilo C₁-C₆), NR⁷C(=NCN)OR⁶, NR⁷C(=O)NR⁶R⁷, NR⁷C(=NCN)NR⁶R⁷, NR⁷C(=NR⁶) NR⁷R⁸, NR⁶SO₂NR⁶R⁷, NR⁷SO₂R⁶, SR⁶, S(=O)R⁶, SO₂R⁶, SO₃R⁷, SO₂NR⁶R⁷, NHOH, NHOR⁶, NR⁶NR⁷NR⁸, N(COR⁶)OH, N(CO₂R⁶)OH, CONR⁷(CR⁹R¹⁰)_rR⁶, CO(CR⁹ R¹⁰)_pO (CHR⁹)_qCO₂R⁶, CO(CR⁹CR¹⁰)_rR⁶, CO(CR⁹R¹⁰)_p O(CR⁹R¹⁰)_pO(CHR⁹)_qCO2R⁶, CO (CR⁹CR¹⁰)_rOR⁶, CO(CR⁹R¹⁰)_pO(CR⁹R¹⁰)_qR⁶, CO(CR⁶CR¹⁰)_rNR⁶R⁷, OC(O)O(CR⁹R¹⁰)_mN R⁶R⁷, O(CO)_n(CR⁹R¹⁰)R⁶, O(CR⁹ R¹⁰)_mNR⁶R⁷, NR⁷C(O)(CR⁹R¹⁰)_rOR⁶, NR⁷C(=NC) (CR⁹R¹⁰)_rR⁶, NR⁷CO(CR⁹R¹⁰)_rNR⁶R⁷, NR⁷(CR⁹R¹⁰)_mOR⁶, NR⁷(CR⁹R¹⁰)_rCO₂R⁶, NR⁷ (CR⁹R¹⁰)_mNR⁶R⁷, NR⁷, NR³(CR⁹R¹⁰)_n SO₂(CR⁹R¹⁰)_rCO₂R⁶, NR⁷(CR⁹R¹⁰)_mNR⁶R⁷, NR⁷ (CR⁹R¹⁰)_nSO₂(CR⁹R¹⁰)_qR⁶, CONR⁷(CR⁹R¹⁰)_n SO₂(CR⁹R¹⁰)_qR⁶, SO₂NR⁷(CR⁹R¹⁰)_qR⁶, SO₂NR⁶ (CR⁹R¹⁰)_mOR⁶, alquenilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₁₀, cicloalquilmetilo C₃-C₁₀, arilo, grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo están sustituidos o no sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre R¹², o dos grupos E, que sustituyen átomos adyacentes sobre D, juntos forman alquilenodioxi, tioalquilenoxi o alquilenoditioxi;

R⁶, R⁷ y R⁸ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₁₀, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, alquilcarbonilo C₁-C₆, cicloalquil C₃-C₇ (alquil C₀-C₅)carbonilo, alcoxicarbonilo C₁-C₆, aril(alquil C₀-C₅)carbonilo, aril(alcoxi C₁-C₅)carbonilo, (alquil C₀-C₅)carbonilo heterocíclico, (alcoxi C₁-C₅)carbonilo heterocíclico, alquilsulfonilo C₁-C₆, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilarilo C₀-C₄, alquilo C₀-C₄ heterocíclico, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, o heterocíclicos están sustituidos o no sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre los grupos que consisten de alquilo C₁-C₄, hidroxilo, alcoxi C₁-C₄, F, Cl, Br, haloalquilo, NO₂ y CN; o,

R⁶ y R⁷, o R⁶ y R⁸, o R⁷ y R⁸, cuando ambos sustituyentes están sobre el mismo átomo de nitrógeno (como en (-NR⁶R⁷) o (-NR⁷R⁸)), pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, 1-piperazinilo, 1-imidazolilo, 3-azabiciclo(3,2,2)nonan-3-ilo, y 1-tetrazolilo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre oxo, alquil C₀-C₄ OH, alquil C₀-C₄ O alquilo C₁-C₄, alquil C₀-C₄ CONH₂, alquil C₀-C₄ CO₂ alquilo C₀-C₄, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, cicloalquilo C₃-C₇, alquilcarbonilo C₀-C₆, cicloalquilcarbonilo C₃-C₇, alcoxicarbonilo C₁-C₆, cicloalcoxicarbonilo C₃-C₇, -NHCO alquilo, arilo, heteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, alquilsulfonilo C₁-C₆, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo;

R¹² en cada caso se selecciona independientemente entre halo, NO₂, alquilo C₁-C₄, cicloalquilo C₃-C₁₀, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo, haloalcoxi, OH, oxo, alcoxi C₁-C₄, OR⁶, O(CR⁹R¹⁰)CO₂R⁶, O(CR⁹R¹⁰)_mNR⁶R⁷, O(CR⁹R¹⁰)_q CN, O(CR⁹R¹⁰)_rC (=O)NR⁶R⁷, alquilcarbonilo C₁-C₄, CN, NH₂, NHR⁶, NR⁶R⁷, NH⁷(CR⁹R¹⁰)CO₂R⁶, NR⁷OR⁶, NR⁷(CR⁹R¹⁰)_mOR⁶, NR⁷CH((CR⁹R¹⁰)_pOR⁶)₂, NR⁷C((CR⁹R¹⁰)_pOR⁶)₃, NR⁷C(=O)R⁶, NR⁷ (CR⁹R¹⁰)_mNR⁶R⁷, NR⁷(CR⁹R¹⁰)_qR⁶, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₂NR⁶, SO₃R⁷, CO₂H, CO₂R⁶, y CONR⁶R⁷;

m es un entero que tiene un valor de 2-6,

p es un entero que tiene un valor de 1-3,

q es un entero que tiene un valor de 0-3,

r es un entero que tiene un valor de 0-6,

n es 0, 1 ó 2, y

R³ es hidrógeno, alquilo, OH o NH₂,

en donde

alquilo es alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

alquileno es alquileno inferior que tiene de 1 a 6 carbonos,

alcoxi es RO-,

alquiltio es RS-,

R es alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono

haloalquilo, es un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno

haloalcoxi es RO- en el cual R es un grupo haloalquilo,

pseudohalo es cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, o azida, arilo es un grupo aromático monocíclico o multicíclico que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, heteroarilo es un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de 5 a 15 miembros donde 1 a 3 de los átomos en el sistema de anillo son un heteroátomo, que es, un elemento diferente al carbono, y

heterociclilo es un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico de 3 a 10 miembros donde 1 a 3 de los átomos en el sistema de anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre

N-Ciclopropil-4-metil-3-(4-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[4-(4-metanesulfonil-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[4-(4-metoxi-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[4-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[4-(3-iodo-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[4-(3-metoxi-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-(6-hidroxi-4-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-{4-[3-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenil]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-fenil-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(3-fluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

3-[6-(3-Chloro-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(8-metil-6-fenil-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metilsutfanil-fenil)-purin-9-il]-benzamida,

3-(6-Benzil-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-[6-(3-Ciclopentilcarbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(3-ciclopropilcarbamoil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

3-(6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[9-(3-ciclopropilcarbamoil-fenil)-9H-purin-6-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(9-fenil-9H-purin-6-il)-benzamida,

3-(6-Ciclohexil-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-(6-Ciclopentil-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(3-metanesulfonilamino-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(2-metil-6-fenil-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2-fluoro-3-metoxi-fenil-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-trifluorometil-fenil)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(4-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-m-tolil-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(3-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

3-[6-(3-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-[6-(A-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-o-tolil-purin-9-il)-benzamida

3-[6-(2-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-[6-(4-Carbamoil-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(6-metoxi-piridin-3-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(6-fluoro-piridin-3-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2-metoxi-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-pirimidin-4-il-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-p-tolil-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-piridin-3-il-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2-fluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(3-ciclopropilcarbamoil-6-metil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

3-[6-(3-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-(8-Amino-6-fenil-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida.

3-[6-(2-Ciano-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2,4-difluoro-fenil)-purin-9-il]-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[3-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-purin-9-il}-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

3-[6-(2-Chloro-fenil)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-fenil)-purin-9-il]-benzamida,

4-[9-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-benzoic acid metil ester,

3-[9-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-benzoic acid metil ester,

N-Ciclopropil-3-[6-(4-hidroximetil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(4-metanesulfonilamino-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2,3-difluoro-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(3-metanesulfonil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(4-metanesulfonil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(3-hidroximetil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-piridin-2-il-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-pirimidin-2-il-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-tiazol-2-il-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-(2-hidroxi-6-fenil-purin-9-il)-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-fenilamino-purin-9-il)-benzamida,

3-(6-Ciclohexilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-[6-(Ciclohexilmetil-amino)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-[6-(Ciclohexil-metil-amino)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-piperidin-1-il)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(3-metil-piperidin-1-il)-purin-9-il]-benzamida,

3-(6-Azocan-1-il-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-pirrolidin-1-il-purin-9-il)-benzamida,

3-(6-Azepan-1-il-purin-9-il)-N-ciclopropil-metil-benzamida,

3-(6-Ciclopentilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2,2-dimetil-propilamino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

3-(6-Cicloheptilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-[6-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

Éster etílico del ácido 1-[9-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-carboxílico,

Éster etílico del ácido 1-[9-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-piperidin-3-carboxílico,

Amida del ácido 1-[9-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-carboxílico,

Amida del ácido 1-[9-(5-Ciolopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-piperdin-3-carboxílico,

N-Ciclopropil-3-[6-(1,3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2-etil-piperidin-1-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-(6-ciclopropilamino-purin-9-il)-4-metil-benzamida,

3-(6-Ciclobutilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-(6-Ciclopentiloxi-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-(6-Ciclohexiloxi-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-[1,4]oxazepan-4-il-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(ciclopropilmetil-propil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-{6-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-purin-9-il}-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-3-{6-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-purin-9-il}-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-{6-[(2-dietilamino-etil)-metil-amino]-purin-9-il}-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(3-fluoro-piperidin-1-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(etil-propil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-{6-[isopropil-(2-metoxi-etil)-amino]-purin-9-il}-4-metil-benzamida,

3-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

3-[6-(sec-Butil-metil-amino)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

Dimetilamida del ácido 1-[9-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-9H-purin-6-il]-pirrolidin-2-carboxílico,

3-[6-(7-Aza-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

3-(6-Benzilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-piperidin-1-il-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-morfolin-4-il-purin-9-il)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-piperidin-1-il)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

3-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-purin-9-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metil-ciclohexilamino)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(2-metil-ciclohexilamino)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(ciclopropilmetil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida.

3-(6-tert-Butilamino-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(etil-isopropil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida.

N-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(2-metil-6-piperidin-1-il-purin-9-il)-benzamida,

3-{6-[(2-Ciano-etil)-etil-amino]-purin-9-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(etil-isopropil-amino)-2-metil-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(isopropil-propil-amino)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(2-dimetilaminometil-piperidin-1-il)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

Amida del ácido 1-[9-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil}-9H-purin-6-il]-pirrolidin-2-carboxílico,

3-{6-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-(6-fenil-purin-9-ilmetil)-benzamida,

N-Ciclopropil-3-(6-ciclopropil-purin-9-il)-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(tetrahidro-piran-4-il)-purin-9-il]-benzamida,

3-(6-Ciclopentiloxi-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-metilcarbamoil-fenil)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-3-[6-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-purin-9-il]-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-{6-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-benzamida,

N-Ciclopropil-3-{6-[4-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-4-metil-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-[6-(3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-purin-9-il]-benzamida,

N-Ciclopropil-4-metil-3-{6-{3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-benzamida,

N-Ciclopropil-3-{6-[3-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-purin-9-il}-4-metil-benzamida, y

3-(6-Ciclohexil-2-hidroxi-purin-9-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa p38.

6. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa p38.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o el uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento, para el tratamiento, prevención, o alivio de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno que sea modulado o bien afectado por la actividad de la citoquina, o en el cual esté implicado la actividad de la citoquina, en donde la actividad de la citoquina está modulada por la quinasa p38.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o el uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento, para reducir la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles, en donde la proteína proinflamatoria es prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2).

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o el uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento, para la inhibición de la actividad de la quinasa p38 en donde la quinasa p38 es seleccionada entre la quinasa p38a, la quinasa p38ß, la quinasa p38? y la quinasa p38d.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o el uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento, en donde la quinasa p38 se selecciona entre la quinasa p38a y la quinasa p38ß.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o el uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento, para el tratamiento, prevención, o alivio de uno o más síntomas de una enfermedad caracterizado por la desregulación de la actividad de una proteína quinasa, en donde la proteína quinasa es FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 o VEGFR.