INHIBIDORES DEL FACTOR INHIBIDOR DE LA MIGRACION DE MACROFAGOS Y METODOS PARA SU IDENTIFICACION.
Un compuesto con estructura:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/16963.
Solicitante: AVANIR PHARMACEUTICALS.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 11388 SORRENTO VALLEY ROAD, SUITE 200,SAN DIEGO, CALIFORNIA 92121.
Inventor/es: GAETA,FEDERICO C.A, BAIRD,ANDREW, ANCHIN,JERRY, YING,WENBIN, FLORKIEWICZ,ROBERT, SIRCAR,JAGADISH, KUMAR K.C.,SUNIL.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 24 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D215/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › unidos en posición 4.
- C07D215/54 C07D 215/00 […] › unidos en posición 3.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/4706 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 4-Aminoquinoleínas; 8-Aminoquinoleínas, p. ej. cloroquina, primaquina.
- A61K31/4709 A61K 31/00 […] › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07D215/42 C07D 215/00 […] › unidos en posición 4.
- C07D215/54 C07D 215/00 […] › unidos en posición 3.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación antigua:
- A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
Fragmento de la descripción:
Inhibidores del factor inhibidor de la migración de macrófagos y métodos para su identificación.
Campo de la invención
Esta invención se refiere generalmente a los inhibidores del factor inhibidor de la migración (MIF por sus siglas en inglés) de macrófagos, los métodos de identificación del MIF y los métodos de tratamiento de trastornos relacionados con el MIF mediante la administración de dichos inhibidores.
Antecedentes de la invención
Se ha identificado la linfoquina, factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), como un mediador de la función de los macrófagos en la defensa del huésped y su expresión se relaciona con la hipersensibilidad retrasada, inmunorregulación, inflamación e inmunidad celular. Véase Metz y Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223, 1997. Se han identificado los factores inhibidores de la migración de macrófagos (MIFs), que tienen un tamaño de 12-13 kilodaltons (kDa), en diversas especies mamíferas y aves; véase por ejemplo, Galat et al, Fed. Eur. Biochem. Soc. 319:233-236, 1993; Wistow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:1212-1275, 1993; Weiser et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA 86:7522-7526, 1989; Bemhagen et al., Nature 365:156-159, 1993; Blocki et al, Protein Science 2:2095-2102, 1993; y Blocki et al, Nature 360:269-210, 1992. Aunque el MIF se caracterizó inicialmente como capaz de bloquear la migración de macrófagos, también parece que el MIF lleva a cabo la adherencia macrófaga; induce a los macrófagos a expresar interleucina-1 -beta, interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral alfa; hace la regulación positiva de HLA-DR; aumenta las concentraciones de óxido nítrico sintasa y de óxido nítrico; y activa los macrófagos para destruir las células tumorales de Leishmania donovani e inhibir el crecimiento de Mycoplasma avium, mediante un mecanismo diferente al seguido por el interferon-gama. Además de su papel potencial como molécula inmunoevasiva, el MIF puede actuar como un inmunoadyuvante cuando se administra con albúmina de suero bovino o VIH gp120 en Freunds incompletos o liposomas, provocando una proliferación inducida por antígenos comparable con la de los Freunds completos. Además, se ha descrito el MIF como un regulador del recuento de glucocorticoides y factor angiogénico. Como una de las pocas proteínas que los glucocorticoides inducen y no inhiben, sirve para atenuar los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides. Como tal, se considera un elemento poderoso que regula los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides. Por esto, cuando se sobreinducen sus actividades/expresión genética mediante la administración de glucocorticoides exógenos en exceso (por ejemplo, cuando clínicamente está indicado para suprimir la inflamación, inmunidad y similares), se observa una toxicidad significativa ya que el MIF en sí mismo exacerba la respuesta inflamatoria/inmune. Véase Buccala et al., Ann. Rep. Med. Chem. 55:243-252, 1998.
Mientras que también se piensa que el MIF actúa sobre las células a través de un receptor específico que a su vez activa una cascada intracelular que incluye la fosforilación de Erk y la quinasa MAP y la regulación positiva de las metaloproteasas de matriz, c-jun, c-fos e IL-1 mARN (véase Onodera et al., J. Biol. Chem., 275:444-450, 2000), también posee una actividad enzimática endógena como se ilustra por su habilidad para tautomerizar los sustratos apropiados (por ej., dopacromo). Además, no está claro si esta actividad enzimática actúa como mediador de la respuesta biológica al MIF y las actividades de esta proteína in vitro e in vivo. Mientras que la mutagénesis sitio-dirigida de MIF ha generado mutantes que poseen una actividad intrínseca completa, pero no poseen actividad enzimática (Hermaiiowski-Vosatka et al., Biochemistry 38:12841-12849, 1999), Swope et al. han descrito un enlace directo entre la actividad citoquina y el sitio catalítico para MIF (Swope et al., EMBO J. 17(13):3534-3541, 1998). En consecuencia, no está claro si las estrategias para identificar inhibidores de la actividad de MIF a través de la inhibición de dopacromo tautomerasa por sí misma producen inhibidores de la actividad del MIF de valor clínico. La habilidad de evaluar la inhibición de MIF con su receptor de superficie celular también es limitada, ya que se desconoce en la actualidad un receptor de alta afinidad.
El interés en el desarrollo de inhibidores MIF proviene de haberse observado que el MIF se conoce por su actividad citoquínica de concentrar macrófagos en los sitios de infección, e inmunidad citomediada. Más aún, se conoce al MIF como un mediador de la adherencia de macrófagos, fagocitosis y actividad tumoricida. Véase Weiser et al., J. Immunol. 147:2006-2011, 1991. Así, la inhibición de MIF produce la inhibición indirecta de citoquinas, factores de crecimiento, quimioquinas y linfoquinas que el macrófago podría llevar a un sitio de inflamación. Se ha aislado cADN de MIF humano de una línea celular T, que codifica una proteína que tiene una masa molecular de aproximadamente 12,4 kDa con 115 residuos aminoácidos que forman un homotrímero como la forma activa (Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:7522-7526, 1989). Mientras que originalmente se observó MIF en linfocitos T activados, en la actualidad se ha descubierto en diversos tejidos, incluidos el hígado, los pulmones, la lente del ojo, el ovario, el cerebro, el corazón, el bazo, el riñón, los músculos y otros. Véase Takahashi et al, Microbiol. Immunol. 43(1):61-67, 1999. Otra característica del MIF es su falta de una secuencia líder tradicional (esto es, una proteína sin líder) que dirija la secreción clásica a través de la ruta ER/Golgi.
Un inhibidor MIF (y un método para identificar inhibidores MIF) que actúan mediante la neutralización de la actividad citoquínica del MIF presenta ventajas significativas sobre otros tipos de inhibidores. Por ejemplo, el enlace entre la actividad tautomerasa sola y la respuesta inflamatoria es polémico. Más aún, frecuentemente tos inhibidores que actúan intracelularmente son tóxicos debido a su acción sobre los objetivos relacionados o las actividades del objetivo dentro de las células. Las pequeñas moléculas inhibidoras del complejo ligando receptor son difíciles de identificar y más aún de optimizar y desarrollar. El inhibidor ideal de una citoquina como MIF es uno que altera el MIF en sí de forma que cuando se libera de la célula se ha neutralizado efectivamente. Una pequeña molécula con esta actividad es superior a los anticuerpos debido a la diferencia fundamental entre proteínas y sustancias químicas como fármacos.
Resumen de la invención
Ya que el MIF se ha identificado en diversos tejidos y se ha asociado con numerosos sucesos patológicos, existe la necesidad dentro del campo de identificar inhibidores del MIF. También se tiene la necesidad de obtener composiciones farmacéuticas que contengan dichos inhibidores, así como métodos relacionados con su empleo para tratar, por ejemplo, trastornos inmunorrelacionados u otros sucesos patológicos inducidos por MIF, como la angiogénesis asociada a tumores. Las realizaciones preferidas pueden cubrir estas necesidades y ofrecer también otras ventajas.
La invención presenta inhibidores de MIF que tienen las siguientes estructuras generales (Ia) y (Ib):
incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de ellos, donde n, R1, R2, R3, R4, X, Y y Z se definen posteriormente.
Los inhibidores MIF de realizaciones preferidas tienen utilidad en una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, y pueden emplearse para tratar una variedad de trastornos, enfermedades o condiciones patológicas, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, una variedad de respuestas inmunorrelacionadas, crecimiento tumoral (por ej., cáncer de próstata, etc.), glomerulonefritis, inflamación, anemia palúdica, choque séptico, angiogénesis asociada al tumor, vitreorretinopatía, psoriasis, enfermedad injerto contra huésped (rechazo de tejidos), dermatitis atópica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, otitis media, enfermedad de Crohn, síndrome de dificultad respiratoria aguda, hipersensibilidad de tipo retrasado y otros. Véanse, por ejemplo, Metz y Bucala (dado anteriormente); Swope y Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139:1-32, 1999; Waeber et al., Diabetes...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto con estructura:
o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
X es oxígeno;
Y se selecciona entre el grupo formado por -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5 y -C(=O)NR5R6;
Z es -CH2-;
n es 1;
R1 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-10, arilo C1-10 alquilo, fenilo, naftilo, heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros y heterociclo policíclico de 7 a 14 miembros, donde R1 está sustituido o no con al menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y ceto;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, hidrógeno y alquilo C1-10;
R4 se selecciona del grupo formado por -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7 y -C(=O)R7;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-10 y arilo C1-10 alquilo;
o R5 y R6 conjuntamente con un átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros o un heterociclo policíclico de 7 a 14 miembros, donde R5 y R6 están independientemente sustituidos o no con al menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y ceto;
R7 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, arilo C1-10 alquilo, fenilo, naftilo, heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros y heterociclo policíclico de 7 a 14 miembros, donde R7 está sustituido o no con al menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y ceto.
2. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
Y es -NO2.
3. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
Y es -C(=O)OCH2CH3.
4. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
5. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
6. Un compuesto con estructura:
o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
X es oxígeno;
Y se selecciona entre el grupo formado por -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5 y -C(=O)NR5R6;
Z es -CH2-;
n es 1;
R1 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-10, arilo C1-10 alquilo, fenilo, naftilo, heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros, -NCH2CH2CH2N(CH3)2 y heterociclo policíclico de 7 a 14 miembros, donde R1 está sustituido o no con al menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y ceto;
R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por halógeno, hidrógeno y alquilo C1-10;
R4 se selecciona del grupo formado por -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7 y -C(=O)R7;
cada R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-10 y arilo C1-10 alquilo;
o R5 y R6 conjuntamente con un átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros o un heterociclo policíclico de 7 a 14 miembros, donde R5 y R6 están independientemente sustituidos o no con al menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y ceto;
R7 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, arilo C1-10 alquilo, fenilo, naftilo, heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros y heterociclo policíclico de 7 a 14 miembros, donde R7 está sustituido o no con al menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y ceto.
7. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
Y es -C(=O)OCH2CH3.
8. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
R1 es -NCH2CH2CH2N(CH3)2.
9. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
Y es -NO2.
10. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de él, donde:
R4 se selecciona del grupo formado por:
11. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
12. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
13. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
14. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
15. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
16. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
17. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
18. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
19. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
20. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
21. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
22. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
23. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
24. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
25. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
26. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
27. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
28. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
29. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
30. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
31. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
32. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
33. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
34. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 1, donde la estructura comprende:
35. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
36. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
37. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
38. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
39. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
40. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
41. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
42. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
43. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
44. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
45. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
46. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
47. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
48. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
49. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
50. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
51. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
52. Un compuesto como el indicado en la reivindicación 6, donde la estructura comprende:
53. Una composición que comprende un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
54. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en la reducción de la actividad del factor de migración de macrófagos en un paciente que lo necesita.
55. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de la inflamación en un animal de sangre caliente.
56. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de choque séptico en un animal de sangre caliente.
57. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de artritis en un animal de sangre caliente.
58. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente.
59. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda en un animal de sangre caliente.
60. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un animal de sangre caliente.
61. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada entre el grupo formado por artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria y asma.
62. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un animal de sangre caliente.
63. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada entre el grupo formado por diabetes, asma y esclerosis múltiple.
64. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en la supresión de una respuesta inmune en un animal de sangre caliente.
65. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en la disminución de la angiogénesis en un animal de sangre caliente.
66. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con niveles excesivos de glucocorticoide en un animal de sangre caliente.
67. Un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 52 o una composición como la descrita en la reivindicación 53 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.
68. Un método in vitro para la detección de un agente que modula la actividad del factor inhibidor de la migración de los macrófagos, el cual comprende:
el contacto de una muestra que contiene el factor inhibidor de la migración de los macrófagos con un agente; y
la detección de la capacidad del agente para modular el factor inhibidor de la migración de los macrófagos mediante la determinación de la capacidad diferencial de un anticuerpo para unirse al factor inhibidor de la migración de los macrófagos.
69. Un método como el que se describe en la reivindicación 68, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
70. Un método como el que se describe en la reivindicación 68, donde el factor inhibidor de la migración de los macrófagos incluye las proteínas de fusión, mutaciones o variaciones de ellas.
71. Un método in vitro para el empleo del enlace de anticuerpos como marcador sustituto para la revisión de un agente que modula la actividad de un polipéptido, el cual comprende:
el contacto del polipéptido con un agente modulador sospechado,
el contacto del polipéptido con un anticuerpo monoclonal, y
la detección de una actividad diferencial del polipéptido en relación a un control.
72. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula IV que comprende los pasos de:
reacción de un compuesto de Fórmula I:
con un compuesto de Fórmula II:
obteniéndose así un compuesto de Fórmula III:
donde el compuesto de Fórmula IV es adecuado para el empleo como un inhibidor del factor inhibidor de la migración de los macrófagos.
73. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula AIV que comprende los pasos de:
reacción de un compuesto de la Fórmula AI:
con un compuesto de Fórmula II:
obteniéndose así un compuesto de Fórmula Allí:
donde R7 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-10, arilo C1-10 alquilo, fenilo, naftilo, heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros y heterociclo policíclico de 7 a 14 miembros, donde R7 está sustituido o no con al menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y ceto; y
se hace reaccionar el compuesto de Fórmula Allí con un compuesto formado por X-R1, donde X se selecciona entre el grupo formado por Cl, Br, e I, y donde R1 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-10, arilo C1-10 alquilo, fenilo, naftilo, heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros y heterociclo policíclico de 7 a 14 miembros, donde R1 está sustituido o no con al menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino y ceto, obteniéndose así un compuesto con Fórmula AIV:
donde el compuesto de Fórmula AIV es adecuado para el empleo como un inhibidor del factor inhibidor de la migración de los macrófagos.
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Compuestos utilizados como inhibidores de la quinasa reordenada durante la transfección (RET), del 1 de Julio de 2020, de GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: X es N o CR5; Y es un enlace; […]
Forma cristalina de un derivado de benzimidazol y un método de preparación del mismo, del 24 de Junio de 2020, de HK INNO.N CORPORATION: Una forma cristalina A de un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación Cu-Kα, con picos […]
Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos, del 17 de Junio de 2020, de SIGNAL PHARMACEUTICALS LLC: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable […]
Producto intermedio sintético de Formula cristalina de (R)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2il)-1h-indol-5il)ciclopropanocarboxamida, del 20 de Mayo de 2020, de VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED: Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.