INHIBIDORES DE IAP DERIVADOPS DE PIRROLIDINA.

Compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I y sales y solvatos de los mismos:

en la que A es un heterociclo aromático de 5 miembros que incorpora de 1 a 4 heteroátomos N, O o S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 y R8; Q es H, alquilo, un carbociclo, un heterociclo; en el que uno o más grupos CH2 o CH de un alquilo está opcionalmente sustituido con -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, - NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- o -O-C(O)-; y un alquilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo, carboxilo, alquilo sustituido con halógeno, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; X1 y X2 son cada uno independientemente O o S; Y es (CR7R7)n, O o S; en la que n es 1 ó 2 y R7 es H, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcoxi, ariloxi o aralquiloxi; R1 es H o R1 y R2 juntos forman un heterociclo de 5-8 miembros; R2 es alquilo, un carbociclo, carbociclilalquilo, un heterociclo o heterociclilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; R3 es H o alquilo; o R3 y R4 juntos forman un heterociclo de 3-6 miembros; R3' es H, o R3 y R3' juntos forman un carbociclo de 3-6 miembros; R4 y R4' son independientemente H, hidroxilo, amino, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en los que cada alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R4 y R4' juntos forman un heterociclo; R5 es H o alquilo; R6, y R6' son cada uno independientemente H, alquilo, arilo o aralquilo; R7 en cada caso es independientemente H, ciano, hidroxilo, mercapto, halógeno, nitro, carboxilo, amidino, guanidino, alquilo, un carbociclo, un heterociclo o -U-V; en el que U es -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, - C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8- C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- o -O-C(O)- y V es alquilo, un carbociclo o un heterociclo; y en el que uno o más grupos CH2 o CH de un alquilo están opcionalmente sustituidos con -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, - C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, - NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- o -O-C(O)-; y un alquilo, carbociclo, y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo, carboxilo, acilo, alquilo sustituido con halógeno, amino, ciano nitro, amidino, guanidino, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; R8 es H, alquilo, un carbociclo o un heterociclo en el que uno o más grupos CH2 o CH de dicho alquilo está opcionalmente sustituido con -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8), o -C(O)-; y dicho alquilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo (=O), carboxilo, acilo, alquilo sustituido con halógeno, amino, ciano nitro, amidino, guanidino, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en concreto a inhibidores de proteínas IAP útiles para tratar cánceres. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] La apoptosis o muerte celular programada es un mecanismo genéticamente y bioquímicamente regulado que juega un papel importante en el desarrollo y la homeostasis en invertebrados, así como en vertebrados. Se han relacionado aberraciones en la apoptosis que conducen a la muerte celular prematura con una serie de trastornos de desarrollo. Se han relacionado deficiencias en la apoptosis que dan lugar a la ausencia de muerte celular con el cáncer y las infecciones virales crónicas (Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462). [0003] Una de las moléculas efectoras clave en la apoptosis son las caspasas (cisteína que contiene proteasas específicas de aspartato). La caspasas son proteasas fuertes, que se dividen después de residuos de ácido aspártico y una vez activadas, digieren proteínas celulares vitales desde dentro de la célula. Dado que las caspasas son proteasas tan fuertes, es necesario el control estrecho de esta familia de proteínas para prevenir la muerte celular prematura. En general, las caspasas se sintetizan como cimógenos en gran parte inactivos que requieren un procesamiento proteolítico con el fin de que sean activos. Este procesamiento proteolítico es sólo una de las maneras en las que se regulan las caspasas. El segundo mecanismo es a través de una familia de proteínas que unen e inhiben caspasas. [0004] Una familia de moléculas que inhiben las caspasas son los Inhibidores de la Apoptosis (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19:388-398). Los IAPs fueron descubiertos originariamente en baculovirus por su capacidad funcional de sustituirse por proteína P35, un gen anti-apoptótico (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). Se han descrito IAPs en organismos que varían de Drosophila al humano. Independientemente de su origen, estructuralmente, los IAPs comprenden de uno a tres dominios de repetición de IAP de Baculovirus (BIR), y la mayoría de ellos también posee un motivo de dedo de RING carboxilo-terminal. El dominio BIR en sí mismo es un dominio de unión a zinc de aproximadamente 70 residuos que comprende 4 hélices alfa y 3 cadenas beta, con residuos de cisteína e histidina que coordinan el ion de zinc (Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651). Se cree que el dominio BIR es el que causa el efecto anti-apoptótico mediante la inhibición de las caspasas y de este modo inhibiendo la apoptosis. Como ejemplo, IAP enlazado a cromosoma X humano (XIAP) inhibe la caspasa 3, la caspasa 7 y la activación mediada por Apaf-1-citocromo C de caspasa 9 (Deveraux et al.; (1998) EMBO J. 17, 2215-2223). Las caspasas 3 y 7 se inhiben mediante el dominio BIR2 de XIAP, mientras el dominio BIR3 de XIAP es responsable de la inhibición de la actividad de caspasa 9. Se expresa XIAP ubícuamente en la mayoría de tejidos adultos y fetales (Liston et al, Nature, 1996, 379(6563):349), y se sobreexpresa en varias líneas celulares tumorales del panel de líneas celulares NCI 60 (Fong et al, Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5): 1796). Se ha demostrado que la sobreexpresión de XIAP en células tumorales confiere protección contra una serie de estímulos proapoptóticos y fomenta la resistencia a la quimioterapia (LaCasse et al, Oncogene, 1998, 17(25):3247). En concordancia con ello, se ha demostrado una fuerte correlación entre niveles de proteína de XIAP y la supervivencia para pacientes con leucemia mieloide aguda (Tamm et al, supra). Se ha demostrado que el desfavorecimiento de la expresión de XIAP mediante oligonucleótidos antisentido sensibiliza las células tumorales hasta la muerte inducida por un amplio conjunto de agentes pro-apoptóticos, tanto in vitro como in vivo (Sasaki et al, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin et al, Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826). También se ha demostrado que los péptidos derivados de Smac/DIABLO sensibilizan varias líneas celulares tumorales diferentes para la apoptosis inducida por una serie de fármacos pro-apoptóticos (Arnt et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fulda et al, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo et al, Blood,2002, 99(9):3419; Vucic et al, J. Biol. Chem.,2002, 277(14):12275; Yang et al, Cancer Res., 2003, 63(4):831). [0005] El IAP de melanoma (ML-IAP) es un IAP no detectable en la mayoría de tejidos adultos normales pero está fuertemente expresado en el melanoma (Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366). La determinación de la estructura proteica demostró una homología significativa de los dominios de BIR y el dedo de RING de ML-IAP con los dominios correspondientes presentes en XIAP humano, C-IAP1 y CIAP2. El dominio BIR de ML-IAP parece tener la mayor parte de similitudes al BIR2 y BIR3 de XIAP, C-IAP1 y C-IAP2, y parece ser responsable de la inhibición de la apoptosis tal y como se determina mediante análisis delecional. Además, Vucic et al., demostraron que ML-IAP podía inhibir la apoptosis inducida por agentes quimioterapéuticos. Se evaluaron agentes, tales como la adriamicina y butilfenol 4terciario (4-TBP) en un sistema de cultivo celular de melanomas que sobreexpresan ML-IAP y los agentes quimioterapéuticos fueron significativamente menos efectivos en matar las células si se comparaba con un control de melanocito normal. El mecanismo mediante el cual ML-IAP produce una actividad anti-apoptótica es en parte a través de inhibición de las caspasas 3 y 9. ML-IAP no inhibía de forma efectiva las caspasas 1, 2, 6, u 8. [0006] Debido a que la apoptosis es un mecanismo estrictamente controlado con múltiples factores que interaccionan, no fue extraño el descubrimiento de que los propios IAPs estaban regulados. En la mosca de la fruta Drosophila, las proteínas del Reaper (rpr), Defectuosas de Involución de Cabeza (hid) y las GRIM interactúan físicamente con e inhiben la actividad anti-apoptótica de IAPs de la familia Drosophila. En el mamífero, las proteínas SMAC/DIABLO actúan para bloquear los IAPs y permiten que tenga lugar la apoptosis. Se ha demostrado que durante la apoptosis normal, se procesa SMAC en una forma activa y se libera de la mitocondria en el citoplasma donde se une físicamente a IAPs y previene que el IAP se una a una caspasa. Esta inhibición del IAP permite a la caspasa permanecer activa y de este modo proceder con la apoptosis. De modo destacado, la homología de secuencia entre los inhibidores IAP muestra que hay un motivo de 4 aminoácidos en el extremo N de las proteínas procesadas y activas. Este tetrapéptido parece unirse en un bolsillo hidrofóbico en el dominio BIR y altera la unión del dominio BIR a caspasas (Chai et al., (2000) Nature 406:855-862, Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008, Wu et al., (2000) Nature 408 1008-1012). [0007] WO 2004/005248 A1 (Novartis AG) describe ciertos compuestos que aparentemente inhiben la unión de la proteína Smac a Inhibidor de Proteínas de Apoptosis (IAP). Los compuestos tienen la siguiente fórmula general, en la que X es CN o N, y n es 0, 1, ó 2.

**(Ver fórmula)**

Lin Li et al., Science, Vol. 305, pp. 1471-1474 describe las síntesis y las propiedades de un pequeño imitador Smac molecular (indicado como Compuesto 3 ahí) que funciona mediante la mitigación de la supresión mediada por un inhibidor de proteína de apoptosis (IAP) de actividad caspasa. El Compuesto 1 en el Panel A de la Figura 1 en la página 1472, mostrado a continuación, tiene un sustituyente anular adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo del anillo de pirrolidina que es un grupo 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo sustituido.

**(Ver fórmula)**

WO 2005/097791 A1 (Novartis Pharma GmbH), publicado durante el periodo de prioridad, describe ciertos compuestos que aparentemente inhiben la unión de la proteína Smac al Inhibidor de las Proteínas de Apoptosis (IAPs). Los compuestos mostrados en los Ejemplos 123 a 134 en las páginas 95-97 no aparecen en la solicitud de prioridad anterior.

25 DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN [0010] En un aspecto de la presente invención se proporcionan nuevos inhibidores de proteínas IAP que tienen la fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que

A es un heterociclo aromático de 5 miembros que incorpora de 1 a 4 heteroátomos N, O o S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 y R8;

Q es H, alquilo, un carbociclo, un heterociclo; en el que un o más grupos CH2 o CH de un alquilo está opcionalmente sustituido con -O-, -S-, S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, NR8-SO2-,...

1. Compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I y sales y solvatos de los mismos:

**(Ver fórmula)**

en la que

15 A es un heterociclo aromático de 5 miembros que incorpora de 1 a 4 heteroátomos N, O o S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 y R8;

Q es H, alquilo, un carbociclo, un heterociclo; en el que uno o más grupos CH2 o CH de un alquilo está opcionalmente sustituido con -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O-o -O-C(O)-; y un alquilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo, carboxilo, alquilo sustituido con halógeno, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;

X1 y X2 son cada uno independientemente O o S; Y es (CR7R7)n, O o S; en la que n es 1 ó 2 y R7 es H, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, amino, arilamino, alquilamino, aralquilamino, alcoxi, ariloxi o aralquiloxi;

R1 es H o R1 y R2 juntos forman un heterociclo de 5-8 miembros; R2 es alquilo, un carbociclo, carbociclilalquilo, un heterociclo o heterociclilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; R3 es H o alquilo; o R3 y R4 juntos forman un heterociclo de 3-6 miembros;

R3' es H, o R3 y R3' juntos forman un carbociclo de 3-6 miembros;

R4 y R4' son independientemente H, hidroxilo, amino, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en los que cada alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino y nitro; o R4 y R4' juntos forman un heterociclo; R5 es H o alquilo; R6, y R6' son cada uno independientemente H, alquilo, arilo o aralquilo; R7 en cada caso es independientemente H, ciano, hidroxilo, mercapto, halógeno, nitro, carboxilo, amidino, guanidino, alquilo, un carbociclo, un heterociclo o -U-V; en el que U es -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O-o -O-C(O)-y V es alquilo, un carbociclo o un heterociclo; y en el que uno o más grupos CH2 o CH de un alquilo están opcionalmente sustituidos con -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O-o -O-C(O)-; y un alquilo, carbociclo, y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo, carboxilo, acilo, alquilo sustituido con halógeno, amino, ciano nitro, amidino, guanidino, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; R8 es H, alquilo, un carbociclo o un heterociclo en el que uno o más grupos CH2 o CH de dicho alquilo está opcionalmente sustituido con -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8), o -C(O)-; y dicho alquilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo (=O), carboxilo, acilo, alquilo sustituido con halógeno, amino, ciano nitro, amidino, guanidino, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A tiene la fórmula general II o II':

**(Ver fórmula)**

en las que:

Z1 es NR8, O o S; y

Z2, Z3 y Z4 son cada uno independientemente N o CR7; 15 en la que :

R8 es H, alquilo o acilo; y

R7 es H, halógeno, amino, hidroxilo, carboxilo, alquilo, haloalquilo o aralquilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A y Q juntos se seleccionan entre los grupos de fórmulas IIa -IIz:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que: R8 es H, alquilo o acilo; y R7 es H, halógeno, amino, hidroxilo, carboxilo, alquilo, haloalquilo o aralquilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Q es un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, oxo, alquilo, un carbociclo o un heterociclo; en el que uno o más grupos CH2 o CH de un alquilo está opcionalmente sustituido con -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O-o -O-C(O)-; y en el que dicho alquilo, carbociclo o heterociclo está opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxi, alquiltio, aciloxi, aciloxialcoxi, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfinilo, y alquilsulfinilalquilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Q is un carbociclo o heterociclo seleccionado entre los grupos de fórmulas IIIa -IIIi:

en las que: n es 1-4; T es O, S, NR8 o CR7R7; y W es O, NR8 o CR7R7.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que: R1 es H.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que: R2 es alquilo, cicloalquilo o un heterociclo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que: R2 es t-butilo, isopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo o 4-tetrahidropiranilo.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que: R3 es metilo.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que: R4 es H o metilo, y R4' es H.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que: R5 es H o metilo.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que: R6 y R6' son independientemente H o metilo.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que: X1 y X2 son independientemente O.

14. Compuesto según la reivindicación 2, en el que: R1es H; R2 es isopropilo, t-butilo, ciclohexilo o pirano; R3 es metilo; R4 es H o metilo, R4' es H; R5 es H o metilo; y X1 y X2 son ambos O.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la sobreexpresión de un inhibidor de apoptosis (IAP) en un mamífero.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en un método de tratamiento del cáncer.

18. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la sobreexpresión de un inhibidor de apoptosis (IAP) en un mamífero.

19. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación d eun medicamento para el tratamiento del cáncer.