INHIBIDORES CICLICOS DE PROTEINA TIROSINA QUINASA.

Uso del compuesto de fórmula IV o una sal del mismo:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/008827.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD,PRINCETON NJ 08543-4000.

Inventor/es: WITYAK, JOHN, CHEN, PING, BARRISH, JOEL, DAS, JAGABANDHU, DOWEYKO, ARTHUR, M. P., NORRIS,DEREK,J, PADMANABHA,RAMESH, LOMBARDO,LOUIS,J, LEE,FRANCIS,Y. F.

Fecha de Publicación: 19 de Julio de 2010.

Fecha Concesión Europea: 21 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/427 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.

Clasificación PCT:

A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
A61P35/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.

Clasificación antigua:

A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores cíclicos de proteína tirosina quinasa.

La presente solicitud es una solicitud de continuación en parte de la solicitud US con número de serie 09/548.929, presentada el 13 de Abril, 2000, que reivindica prioridad sobre la solicitud US provisional con número de serie 60/129.510, presentada el 15 de Abril, 1999, cuyos contenidos completos se incorporan a la presente memoria por referencia.

La presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula IV o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral de ciertos tipos de cáncer.

Las proteínas tirosina quinasas (PTKs) son enzimas que, en conjunción con ATP como un sustrato, fosforilan residuos de tirosina en péptidos y proteínas. Estas enzimas son elementos clave en la regulación de la señalización celular, incluyendo la proliferación celular y la diferenciación celular. Las PTKs comprenden, entre otras, tirosina quinasas receptoras (RPTKs), incluyendo miembros de la familia de quinasas del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, HER1 y HER2), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y quinasas que juegan un papel en la angiogénesis (Tie-2 y KDR); y, además, tirosina quinasas no receptoras, incluyendo miembros de las familias Syk, JAK y Src (por ejemplo, Src, Fyn, Lyn, Lck y Blk) (véase Bolen, J.B., Rowley, R.B., Spana, C., y Tsygankov, AY., "The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction", FASFB J., 6, 3403-3409 (1992); Ullrich, A. y Schlessinger, J., "Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity", Cell, 61, 203-212 (1990); e Ihle, J.N., "The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling", Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)).

La actividad mejorada de las PTKs ha estado implicada en una variedad de enfermedades proliferativas malignas y no malignas. Además, las PTKs juegan un papel central en la regulación de células del sistema inmune. Los inhibidores de PTKs pueden afectar, de esta manera, a una amplia variedad de afecciones oncológicas e inmunológicas. Dichas afecciones pueden ser mejoradas mediante una inhibición selectiva de una determinada PTK receptora o no receptora, tal como Lck, o debido a la homología entre las clases de PTK, mediante una inhibición de más de una PTK por un inhibidor.

Una PTK de interés particular es Lck, que se encuentra en las células T donde está implicada en la fosforilación de sustratos de proteína clave. Es necesaria para la señalización del receptor de antígeno productivo y la activación celular. En ausencia de actividad Lck, la cadena ceta del receptor de células T (TCR) no es fosforilada, la quinasa ZAP-70 no se activa, y movilización de Ca²⁺, esencial para la activación de células T, no ocurre (véase Weiss, A. y Littman, D.R., "Signal transduction by lymphocyte antigen receptors", Cell, 76, 263-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B.A., van Oers, N.S.C., Chan, A.C., y Weiss, A, "Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases", Science, 263, 1136-1139 (1994); y Chan, A.C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., y Kurosaki, T., "Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function", EMBOJ., 14, 2499-2508 (1995)). De esta manera, los inhibidores de Lck son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por células T, tales como enfermedades crónicas con un importante componente de células T, por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus, así como enfermedades agudas en las que se conoce que las células T juegan un papel esencial, por ejemplo, reacciones de rechazo agudo a trasplante y de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH).

El documento WO 00/62778 A1 divulga compuestos cíclicos y sus sales, incluyendo el compuesto de fórmula IV, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y procedimientos de uso de dichos compuestos en el tratamiento de afecciones asociadas con la proteína tirosina quinasa, tales como afecciones inmunológicas y oncológicas.

La presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula IV o una sal del mismo:

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral de cáncer, en el que el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), leucemia mielógena aguda (AML), mastocitosis, tumor de células germinales, cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), melanoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata o sarcoma pediátrico.

Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula IV o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral del cáncer, en el que el cáncer es resistente a ST1-571.

En la presente memoria se divulgan compuestos cíclicos de la fórmula I siguiente y sus sales, para su uso como inhibidores de proteína tirosina quinasa:

en la que

Q es:

(1)un anillo heteroarilo de 5 miembros; (2)un anillo heteroarilo de 6 miembros; o (3)un anillo arilo;

opcionalmente sustituido con uno o más grupos R₁:

Z es:

(1)un enlace simple; (2)-R₁₅C=CH-; o (3)-(CH₂)_m-, en el que m es de 1 a 2;

X₁ y X₂ son, cada uno, hidrógeno, o forman conjuntamente, =O o =S;

R₁ es:

(1)Hidrógeno o R₆, quaden el que R₆ es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con Z₁, Z₂ y uno o más (preferentemente, uno o dos) grupos Z₃; (2)-OH o OR₆; (3)-SH o -SR₆; (4)-C(O)₂H, -C(O)_qR₆ o -O-C(O)_qR₆, en el que q es 1 ó 2; (5)-SO₃H o -S(O)_qR₆; (6)halo; (7)ciano; (8)nitro; (9)-Z₄-NR₇R₈; (10)-Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁; (11)-Z₄-N(R₁₂)-Z₅-R₆; (12)-P(O)(OR₆)₂;

R₂ y R₃ son cada uno independientemente:

(1)hidrógeno o R₆; (2)-Z₄-R₆; o (3)-Z₁₃-NR₇R₈;

R₄ y R₅:

(1)son cada uno independientemente hidrógeno o R₆; (2)-Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁; (3)-N(R₉)Z₄R₆; o (4)junto con el átomo de nitrógeno al cual...

Reivindicaciones:

1. Uso del compuesto de fórmula IV o una sal del mismo:

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral del cáncer, en el que el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), leucemia mielógena aguda (AML), mastocitosis, tumor de células germinales, cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), melanoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata o sarcoma pediátrico.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la leucemia mielógena crónica (CML) o el tumor estromal gastrointestinal (GIST) es resistente a STI-571.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (IV) está adaptado para ser administrado una vez al día durante 5 días consecutivos, seguido por 2 días en los que no hay tratamiento.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (IV) está adaptado para ser administrado de 1 a 4 veces por día.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML).

6. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer es cáncer de próstata.

7. Uso del compuesto de la fórmula IV o una sal del mismo:

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral del cáncer, en el que el cáncer es resistente a STI-571.

8. Compuesto de fórmula IV o una sal del mismo:

para el uso en el tratamiento oral del cáncer, en el que el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), leucemia mielógena aguda (AML), mastocitosis, tumor de células germinales, cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), melanoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata o sarcoma pediátrico.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que la leucemia mielógena crónica (CML) o el tumor estromal gastrointestinal (GIST) es resistente a STI-571.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (IV) está adaptado para ser administrado una vez al día durante 5 días consecutivos, seguido por 2 días en los que no hay tratamiento.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (IV) está adaptado para ser administrado de 1 a 4 veces por día.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML).

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el cáncer es cáncer de próstata.

14. Compuesto de fórmula IV o una sal del mismo:

para su uso en el tratamiento oral del cáncer, en el que el cáncer es resistente a STI-571.

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