C07D413/10QUIMICA; METALURGIA. › C07QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
C07D413/14C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D417/10C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
C07D417/14C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D491/10C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.
Clasificación PCT:
A61K31/4245NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxadiazoles.
A61P3/04A61 […] › A61PACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
A61P3/10A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
C07D413/10C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
C07D413/14C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D417/10C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
C07D417/14C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D491/113C07D 491/00 […] › con al menos dos átomos de oxígeno como heteroátomos del ciclo que contiene oxígeno.
A61P3/04A61P 3/00 […] › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
A61P3/10A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
C07D413/10C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
C07D413/14C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D417/10C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
C07D417/14C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D491/113C07D 491/00 […] › con al menos dos átomos de oxígeno como heteroátomos del ciclo que contiene oxígeno.
Fragmento de la descripción:
Heterociclos aril-sustituidos, procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.
La invención se refiere a heterociclos arilsustituidos, así como a sus sales fisiológicamente tolerables y sus derivados fisiológicamente funcionales.
En el estado actual de la técnica ya se han descrito compuestos con acción farmacológica similares en su estructura general a los heterociclos aquí descritos.
WO 2004/111045 se refiere a pirrolidinonas como inhibidoras del factor Xa.
WO 03/089418 se refiere a derivados del ácido indánico y a su utilización para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.
WO 00/66578 se refiere a compuestos para el tratamiento de la obesidad, los cuales actúan como antagonistas del neuropéptido Y.
WO 97/26258 se refiere a derivados 3-(3-sustituidos de 1, 2, 4-tiadiazol-5-il)pirazina, los cuales actúan como inhibidores de la angiogénesis.
WO 01/82930 se refiere a derivados de pirazol y pirazolona, los cuales son eficaces como inhibidores de la ARN-polimerasa bacteriana.
WO 00/78758 se refiere a derivados de imidazol, que representan inhibidores frente a la producción de interleuquina 4, interleuquina 5 a partir de células T colaboradoras de tipo 2.
WO 02/079200 se refiere a ácidos propanohidroxamínicos heterociclil-sustituidos como inhibidores de la proteinasa C procolágeno.
En el estado actual de la técnica se describen compuestos con efecto antagonista de MCH para el tratamiento de la obesidad. Por ejemplo, el documento WO2003097047 describe oxadiazoles arilsustituidos, WO2003087044 describe carboxiamidas arilsustituidas, WO2004072025 describe aminopirrolidinas N-arilsustituidas. Otros ejemplos de compuestos con efecto antagonista de MCH se describen en los documentos WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313 y WO2002010146.
Era objeto de la invención poner a disposición compuestos que produjeran una reducción del peso de mamíferos y que fueran apropiados para la prevención y el tratamiento de la obesidad y la diabetes.
Sorprendentemente, se halló una serie de compuestos que modulan la actividad de los receptores de MCH. En especial, los compuestos se caracterizan por un antagonismo de MCH1R.
Por tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
en la cual significan
R1, R2
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquenilo(C3-C8), alquinilo(C3-C8), CO-alquilo(C1-C8), -CO-(CH2)o -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))sO(R21); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C8)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C1-C6), N(R27)(R28) o SO2CH3;o0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;q, sindependientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4;
quadindependientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6);
R17 y R18, R23 y R24, R27 y R28
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo (C1-C6), oxígeno y azufre;
R12
quadOH, O-alquilo(C1-C6), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico con 3-12 miembros el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, pudiendo contener además el anillo con 3-12 miembros otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), O-alquilen(C0-C8)-arilo, alquilen(C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C1-C6), COO(R36) y S(O)u (R37);u0, 1, 2;
R34, R35
quadindependientemente entre sí, H, alquilo (C1-C8);
R34 y R35
quadopcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo.
R36, R37
quadH, alquilo(C1-C8);
R13, R14
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), hidroxi-alquilo(C1-C4), OH, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4);
R29, R30, R31
quadindependientemente entre sí, H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C6), alquilen (C0-C8)-arilo;
R32, R33
quadindependientemente entre sí, H, alquilo (C1-C6);
ó
R32 y R33
quadopcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo.
R3
quadH, alquilo(C1-C6);
R4, R5
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C6), OH, O-alquilo(C1-C6), O-COalquilo(C1-C6), S-alquilo(C1-C6);
R6, R7, R8, R9
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);
ó
R6 y R7, R8 y R9
quadindependientemente entre sí, opcionalmente oxo;n, mindependientemente entre sí 0, 1, 2;
A, B, D, G
quadindependientemente entre sí N, C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 o 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1,...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula I,
en la cual significan
R1, R2
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquenilo(C3-C8), alquinilo(C3-C8), CO-alquilo(C1-C8), -CO-(CH2)o-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))sO(R21); ó R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C8)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C1-C6), N(R27)(R28) ó SO2CH3;o0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;q, sindependientemente entre sí 0, 1, 2, 3, 4;
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C6);
R17 y R18, R23 y R24, R27 y R28
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre;R12OH, O-alquilo(C1-C6), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), un anillo mono-, bi- o espirocíclico, con 3-12 miembros el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, pudiendo contener además el anillo con 3-12 miembros otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), O-alquilen(C0-C8)-arilo, alquilen(C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C1-C6), COO(R36) y S(O)u (R37);u0, 1, 2;
R34, R35
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);
R34 y R35
quadopcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo.
R36, R37
quadH, alquilo(C1-C8);
R13, R14
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), hidroxi-alquilo(C1-C4), OH, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4);
R29, R30, R31
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C6), alquilen(C0-C8)-arilo;
R32, R33
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C6)
ó
R32 y R33
quadopcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo.R3H, alquilo(C1-C6);
R4, R5
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C6), OH, O-alquilo(C1-C6), O-COalquilo(C1-C6), S-alquilo(C1-C6);
R6, R7, R8, R9
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8),
ó
R6 y R7, R8 y R9
quadindependientemente entre sí, opcionalmente oxo;n, mindependientemente entre sí 0, 1, 2;
A, B, D, G
quadindependientemente entre sí N, C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 o 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1, A ó B significa N;R38H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), O-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), O-cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C3-C8), O-cicloalquenilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R39)(R40), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C1-C6), CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), N(R45)SO2(R46), CO(R47), -(CR48R49)x-O(R50);
R39, R40, R41, R42, R43, R45
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8);
ó
R39 y R40, R41 y R42
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre;
R44, R46, R47
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), arilo;
R48, R49
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);R50H, alquilo(C1-C6);x1, 2, 3, 4;Hetse selecciona del grupo constituido por oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tiofenos, furanos y pirroles;Xun enlace, un grupo de la fórmula -(CR51R52)y-, en la que uno o varios grupos -(CR51R52)- pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente razonable C=C, C = C;YO, S, N(R53), CO, SO, SO2;
R51, R52
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C4), en donde R51 y R52 en los grupos y pueden presentar en cada caso significados idénticos o diferentes;y1, 2, 3, 4, 5, 6;R53H, alquilo(C1-C8);Euna estructura anular bivalente carbocíclica ó heterocíclica de 3-14 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo(C1-C6), O-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), O-cicloalquilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C1-C6), CON(R56)(R57), N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62) y que puede ser mono- ó bi-cíclica;
R54, R55, R56, R57, R58, R60
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8);
R54 y R55, R56 y R57
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros el cual, además del átomo de nitrógeno puede contener además otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre;
R59, R61, R62
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), arilo;Kun enlace, un grupo de la fórmula -(CR63R64)z-, en la que uno o varios grupos -(CR63R64)- pueden estar reemplazados por Z, resultando un radical químicamente razonable C = C, C=C;ZO, S, N(R65), CO, SO, SO2;
R63, R64
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), hidroxi, alcoxi(C1-C6), pudiendo presentar R63 y R64 en los grupos z significados respectivamente iguales o diferentes;z1, 2, 3, 4, 5, 6;R65H alquilo(C1-C8);R11H, alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquenilo(C3-C8), alquinilo(C3-C8), un anillo mono-, bi- ó espiro-cíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C8)-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, hidroxi-alquilo(C1-C4), COO(R69), N(R70)CO-alquilo(C1-C6), N(R71)(R72) ó SO2CH3;
R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8);
ó
R67 y R68, R71 y R72
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre; ó
sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1,
en la cual significan
R1, R2
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquenilo(C3-C8), alquinilo(C3-C8), CO-alquilo(C1-C8), -CO-(CH2)o-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))sO(R21); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono, bi- o espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 4 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C2)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C1-C6) ó N(R27)(R28);R12OH, O-alquilo(C1-C6), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), N(R32)(R33), un anillo mono-, bi- ó espiro-cíclico, con 3-12 miembros el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, pudiendo contener además el anillo con 3-12 miembros otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), O-alquilen(C0-C8)-arilo, alquilen(C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C1-C6) y COO(R36); y
R6, R7, R8, R9
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8),
en donde los demás radicales y grupos en los compuestos de la fórmula I presentan los significados precedentemente mencionados en la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1,
en la cual significan
R1, R2
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquenilo(C3-C8), CO-alquilo(C1-C8), -CO-(CH2)o-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))sO(R21); ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono, bi- ó espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, Cl, CF3, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C8)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, COO(R25), N(R26)CO-alquilo(C1-C6), N(R27)(R28) ó SO2CH3;o0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;q1, 2, 3;s0, 1, 2, 3, 4;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 independientemente entre sí H, alquilo(C1-C6);
ó
R17 y R18, R23 y R24, R27 y R28
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre;R12OH, O-alquilo(C1-C6), CN, COO(R29), CON(R30)(R31), un anillo mono-, bi- o espirocíclico, con 3-12 miembros, el cual puede contener uno o varios heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, OH, CF3, CN, oxo, O-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C6), O-alquilen(C0-C8)-arilo, alquilen(C0-C8)-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C1-C6), COO(R36), S(O)u(R37);u0, 1, 2;
R34, R35
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);
ó
R34 y R35
quadopcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo.
R36, R37
H, alquilo(C1-C8);
R13, R14
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), hidroxi-alquilo(C1-C4), OH, alcoxi(C!-C4)-alquilo(C1-C4);
R29, R30, R31
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8);R3H, alquilo(C1-C6);
R4, R5
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C6), OH, O-alquilo(C1-C6), O-CO-alquilo(C1-C6), S-alquilo(C1-C6);
R6, R7, R8, R9
quadH;
ó
R6 y R7, R8 y R9
quadindependientemente entre sí, opcionalmente oxo;n1m1 ó 2;
A, B, D, G
quadindependientemente entre sí N, C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 o 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1, A o B significa N;quadóquadlos grupos A y B o D y G son, en cada caso, C(R38) y forman juntos una unidad de orto-fenileno, de modo que resulta en total un sistema de naftalina 1,4-bisustituido;R38H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-alquilo(C1-C6), O-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, N(R39)(R40), SO2-CH3, CON(R41)(R42), N(R43)CO(R44), CO(R47), -(CR48R49)x-O(R50);
R39, R40, R41, R42, R43
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8);
ó
R39 y R40, R41 y R42
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre;
R44, R47
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), arilo;
R48, R49
quadH;R50H, alquilo(C1-C6);x1, 2;Hetse selecciona del grupo constituido por oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tiofenos, furanos y pirroles;Xun enlace, un grupo de la fórmula -(CR51R52)y-, en la que uno o varios grupos -(CR51R52)- pueden estar reemplazados por Y, resultando un radical químicamente razonable C=C, C =C;
R51, R52
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C4), en donde R51 y R52 en los grupos y pueden presentar en cada caso significados idénticos o diferentes;YO, S, N(R53), CO;R53H, alquilo(C1-C8);Euna estructura anular bivalente carbocíclica o heterocíclica de 3-8 miembros con 0-4 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), O-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), O-cicloalquilo(C3-C8), alquinilo(C2-C6), alquilen(C0-C8)-arilo, O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO2-CH3, N(R58)CO(R59), N(R60)SO2(R61), CO(R62), y que puede ser mono- ó bi-cíclica;
R54, R55, R58, R60
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8);
R59, R61, R62
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), arilo;KO, un enlace, CH2O, OCH2, S, SO, SO2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))v, CO, C=C, C=C, SCH2, SO2CH2;v1, 2, 3, 4;
R80, R81, R82, R83, R84
quadindependientemente entre sí H, (C1-C8)-alquil;R11H, alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquenilo(C3-C8), alquinilo(C3-C8), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C8)-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, COO(R69), N(R70)CO-alquilo(C1-C6), N(R71)(R72) ó SO2CH3;
R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8);
ó
R67 y R68, R71 y R72
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre; ó
sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 3,
en la que significan:
R1, R2
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), CO-alquilo(C1-C8), -CO-(CH2)o-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))sO(R21); ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono- o bi-cíclico con 4 a 10 miembros, el cual puede contener aparte del átomo de nitrógeno 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar adicionalmente sustituido el sistema anular heterocíclico con F, Cl, CF3, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C2)-arilo, oxo, CO(R22), hidroxi, N(R27)(R28) ó SO2CH3;quadde modo preferente, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), CO-alquilo(C1-C8), -CO-(CH2)o-R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), ó R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo mono- ó bi-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con F, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), oxo, CO(R22), hidroxi, N(R27)(R28);o0, 1, 2, 3, 4; preferentemente 0,1, 2, 3;q1 ó 2;s0, 1, 2, 3; preferentemente 0, 1, 2;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R27, R28
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C6);
ó
R17 y R18, R27 y R28
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros seleccionado a partir de pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina y morfolina;R12OH, O-alquilo(C1-C6), CN, un anillo mono- o bi-cíclico de 3-10 miembros, el cual puede contener 1-3 heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-10 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, Cl, Br, OH, CF3, CN, oxo, O-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C6), alquilen(C0-C2)-arilo, N(R34)(R35), CO-alquilo(C1-C6);quadpreferentemente OH, O-alquilo(C1-C6), un anillo mono- o bi-cíclico de 3-10 miembros, el cual puede contener 1-2 heteroátomos del grupo N, O y S, y el anillo de 3-10 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, OH, oxo, alquilo(C1-C6), CO-alquilo(C1-C6);u0 ó 2; preferentemente 2;
R34, R35
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);
ó
R34 y R35
quadopcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre y que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos oxo.
R36, R37
quadH, alquilo(C1-C8);
R13, R14
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), hidroxi-alquilo(C1-C4), OH, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4);R3H;
R4, R5
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C6), OH, O-alquilo(C1-C6), O-CO-alquilo(C1-C6); preferentemente, independientemente entre sí, H, OH, O-alquilo(C1-C6); muy preferentemente H;
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);
ó
R39 y R40, R41 y R42
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre;R47H, alquilo(C1-C8);
R48, R49
quadH;R50H, alquilo(C1-C6);x1;Hetun grupo heteroaromático, seleccionado del grupo constituido por oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tiofenos, furanos y pirroles; de modo muy particularmente preferido, Het se selecciona de oxadiazoles y tiadiazoles;Xun enlace, CH2-CH2, CH2-Y, YCH2, (R75)YCH2, CH2-NCO(R75), CH2CON(R75), C(R76)(R77), C(R78)(R79)O, N(R75), C=C, C=C; preferentemente un enlace, CH2-CH2, C(R76)(R77), N(R75), CH2Y, CH2Y(R75), CH2-NCO(R75), CH2CON(R75), C=C; de modo particularmente preferido, un enlace CH2-CH2, C(R76)(R77), C=C, (R75)YCH2, CH2-NCO(R75);YO, S, N(R53);R53H, alquilo(C1-C8);
R75, R76, R77, R78, R79
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);Euna estructura anular bivalente, carbocíclica o heterocíclica, de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), S-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), O-alquilen(C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R54)(R55), SO2-CH3, N(R58)CO(R59), CO(R62), y que puede ser mono- ó bi-cíclica;quadpreferentemente, una estructura anular bivalente, carbocíclica o heterocíclica, de 5-7 miembros con 0-2 heteroátomos del grupo N, O y S, que opcionalmente puede llevar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), N(R54)(R55), SO2-CH3, CO(R62) y que, de modo particularmente preferido, puede ser monocíclica;quadE significa, por ejemplo, benceno, piridina, pirimidina, piperidina, pirrolidina, ciclopentano, ciclohexano, piperazina, homopiperazina, tiazol, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, 4,5-dihidroisoxazol, oxazol;
R54, R55, R58
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);
R59, R62
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);KO, un enlace, CH2O, OCH2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))v, CO, C=C, SCH2; preferentemente O, un enlace, CH2O, OCH2, CON(R82), (C(R83)(R84))v, CO, C=C;v1, 2, 3; preferentemente 1, 2;
R80, R81, R83, R84
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);R11alquilo (C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), un anillo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico de 3 a 10 miembros que puede contener 0 a 3 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), alquilen(C0-C2)-arilo, oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), hidroxi, N(R70)CO-alquilo(C1-C6), N(R71)(R72) ó SO2CH3;quadpreferentemente, alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), un anillo mono- o bicíclico de 3 a 1 0 miembros que puede contener 0 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), oxo, CO(R66), CON(R67)(R68), N(R70)CO-alquilo(C1-C6) ó SO2CH3;
R66, R67, R68, R70, R71, R72
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);
ó
R67 y R68, R71 y R72
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre; ó
sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.
5. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 ó 2 a 4,
en donde los radicales R1, R2, R11, R38 y los grupos X, E y K presentan los siguientes significados:
R1, R2
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o-R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), ó R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo mono, bi- ó espiro-cíclico de 4 a 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C2)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi, N(R27)(R28) ó SO2CH3; preferentemente, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), -(CR13R14)o -R12, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), ó R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico de 4 bis 10 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno, puede contener 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilen(C0-C2)-arilo, oxo, CO(R22), CON(R23)(R24), hidroxi o N(R27)(R28);quadde modo muy particularmente preferido, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8), o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, el cual aparte del átomo de nitrógeno puede contener 0 a 1 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular heterocíclico con alquilo(C1-C6);o0, 1, 2, 3, 4;
R22, R23, R24, R27, R28
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C6);
ó
R23 y R24, R27 y R28
quadindependientemente entre sí, opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5-6 miembros que, además del átomo de nitrógeno, también puede contener otros 0-1 heteroátomos del grupo NH, N-alquilo(C1-C6), oxígeno y azufre;R12OH, O-alquilo(C1-C6), CN, un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico de 3-12 miembros, el cual puede contener 1-3 sustituyentes del grupo N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede contener otros sustituyentes tales como F, OH, CF3, CN, oxo, alquilo(C1-C6), alquilen(C0-C2)-arilo, N(R34)(R35), COO(R36), CO-alquilo(C1-C6);
R34, R35
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C4);R36H, alquilo(C1-C6), alquilen(C0-C2)-arilo;
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);R53H, alquilo(C1-C8);Euna estructura anular bivalente carbocíclica ó heterocíclica de 5-7 miembros con 0-3 heteroátomos del grupo N, O y S, la cual opcionalmente puede portar sustituyentes del grupo H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), SO2-CH3, CO(R65);R65H, alquilo(C1-C8);KO, un enlace, CH2O, CH2, OCH2, S, SO2, N(R80), N(R81)CO, CON(R82), (C(R83)(R84))v, CO, C=C, SCH2, SO2CH2; preferentemente O, un enlace, CH2O, CH2, OCH2, N(R80), C=C;v1, 2, 3;
R80, R81, R82, R83, R84
quadindependientemente entre sí H, alquilo(C1-C8);R11alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), un anillo mono-, bi- o espiro-cíclico de 3 a 10 miembros, el cual puede contener 0 a 4 heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo estar sustituido adicionalmente el sistema anular con F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C8), oxo, CO(R66), hidroxi, N(R70)CO-alquilo(C1-C6) ó SO2CH3;
R66, R70
quadindependientemente entre sí, H, alquilo(C1-C8);
sus N-óxidos, así como sus sales fisiológicamente tolerables.
6. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 5,
en la que
A, B, D, G
quadsignifican, independientemente entre sí, N ó C(R38), y el número total de átomos de nitrógeno en este anillo es 0 ó 1, de modo que en el caso de que el número total de átomos de nitrógeno sea 1, B significa N;
7. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6,
en la que
nsignifica1, ym1 ó 2.
8. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o varios principios activos anoréxicos.
10. Compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para su administración como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
11. Compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para su administración como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.
12. Compuestos de la fórmula I conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con al menos otro principio activo anoréxico para su administración como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
13. Compuestos de la fórmula I conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con al menos otro principio activo anoréxico para su administración como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.
14. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéuticamente apropiado, y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para su administración.
15. Utilización de los compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la reducción de peso en el caso de mamíferos.
16. Utilización de los compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
17. Utilización de los compuestos de la fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.
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