FORMULACIONES DE TABLETAS PROBIOTICAS.

Una tableta probiótica que comprende un microorganismo probiótico y otros ingredientes nutricionalmente activos,

la tableta comprende al menos dos zonas, una primera de dichas zonas comprende dicho microorganismo probiótico, y una segunda de dichas zonas comprende al menos una de dichos ingredientes activos que se mantienen separados del microorganismo probiótico de dicha primera zona, la actividad del agua en dicha primera zona que contiene dicho microorganismo probiótico no es mayor de 0,2 y el contenido de agua de dicha tableta no es mayor de 0,2% en peso

Formulaciones de tabletas probióticas.

La presente invención se refiere a la formulación de microorganismos probióticos en forma de tableta. Los microorganismos probióticos normalmente se formulan con otros materiales nutricionalmente activos tales como vitaminas, minerales, carbohidratos, proteínas, coenzimas, enzimas, extractos de plantas, elementos traza, y/o grasas. Mientras que muchos microorganismos probióticos son bastante estables cuando se mantienen por sí mismos en forma seca, las formulaciones en tableta en las que se mezclan microorganismos probióticos con ingredientes activos de los tipos anteriores son muy inestables. Incluso después de un almacenamiento breve, la recuperación de microorganismos viables tras rehidratación de tales formulaciones mezcladas es extremadamente pobre.

La patente de EEUU 6254886 trata de resolver este problema proponiendo que la tableta debería esta en una forma multicapa estando el microorganismo prebiótico contenido en una capa que no tenga otros materiales nutricionalmente activos y que se seca hasta el punto de que su contenido de agua es menos que 0,1%. Ya que en realidad el agua es libre de moverse entre las diferentes capas de la tableta, en la práctica esto significa que el material de vehículo de todas las capas de la tableta tiene que estar seco en el mismo grado. Además, cuando están presentes grandes cantidades de otros ingredientes activos, también deberán secarse bruscamente si el contenido total de agua de la capa prebiótica no va a superar significativamente los límites fijados en la patente de EEUU 6254886.

Se ha encontrado que el contenido de agua de una formulación de tableta prebiótica estable en almacén puede ser mucho más alto que lo que muestra la patente de EEUU 6254886 siempre que se tenga cuidado de que la actividad del agua se mantenga por debajo de 0,2 (equivalente a 20% de humedad relativa) y de que el mezclado con los microorganismos probióticos de ciertos materiales activos que muestra que deben estar separados de los microorganismos probióticos en la patente de EEUU 6254886, no es nocivo y de hecho puede mejorar la viabilidad de los microorganismos.

La presente invención proporciona una tableta probiótica que comprende un microorganismo probiótico y otros ingredientes nutricionalmente activos, la tableta comprende al menos dos zonas, la primera de dichas zonas comprende dicho microorganismo probiótico, y la segunda de dichas zonas comprende al menos uno de dichos otros ingredientes activos que se mantienen separados de los microorganismos probióticos de dicha primera zona, la actividad del agua en dichos microorganismos probióticos contenidos en la primera zona no es mayor de 0,2 y el contenido de agua de dicha tableta no es menor de 0,2% en peso.

Las tabletas según la invención, en particular las que se dan de ejemplo más adelante se pueden almacenar a una temperatura fresca (hasta 15ºC) o más preferentemente a temperatura ambiente (hasta 20ºC o más preferentemente hasta 25ºC) durante varios meses, por ejemplo, durante hasta un año o más preferentemente hasta 18 meses o más preferentemente dos años o más. Por "almacenamiento estable" se entiende que después de un periodo de almacenamiento, el número de microorganismos probióticos viables no debería decrecer más que un factor de mil, preferentemente no más de cien, más preferentemente por un factor de no más de 10, por ejemplo, desde 5 x 10⁹ a 5 x 10⁸, o menos preferentemente a 5 x 10⁷ o aún menos preferentemente a 5 x 10⁶.

Según la patente de EEUU 6254886, es nociva la presencia junto con los microorganismos probióticos de otras sustancias con valor en fisiología nutricional. Se sugiere que lo mejor es que pueda haber algunas materias activas sin identificar que no sean nocivas. Sin embargo, se ha encontrado que ciertas materias activas realmente mejoran la estabilidad del producto cuando están presentes en la primera zona. Según esto, se prefiere que dicha primera zona también contenga selenio como uno de dichos al menos otro ingrediente activo. Preferentemente, dicha primera zona contiene de 1 a 100 µm, por ejemplo de 5 a 75 µm, más preferentemente de 7,5 a 60 µm de selenio, por 10⁹ microorganismos.

La presencia de selenio junto con el microorganismo es particularmente preferente ya que se ha demostrado que el selenio que el selenio incrementa la estabilidad en almacén de los microorganismos en tableta. El mecanismo responsable de esto es desconocido por el momento. Puede ser que el selenio ejerza una influencia beneficiosa en uno o más de varios aspectos incluido como un medio de crecimiento, como un distribuidor de compresión, como un estabilizante, como un desecante o como un antioxidante.

La presencia de dicha primera zona de antioxidantes generalmente también es preferente. Estos incluyen palmitato de ascorbilo u otros ascorbatos, propil galato u otros galatos, alfa tocoferol, magnesio o sulfito sódico, hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado.

Sin embargo ciertos ingredientes activos son nocivos y preferentemente se deberían excluir de la primera zona. Estos incluyen hierro, vitamina B6, vitamina C, zinc, cobre, manganeso, cromo, ácido pantoténico o sus sales, y en menor medida vitamina B1, de modo que la primera zona preferentemente esté libre de cantidades de alguno o todos de estos que sea suficiente materialmente para ejercer un efecto adverso sobre la estabilidad del producto. Varios de estos materiales están disponibles en forma microencapsulada. Un modo en que tales materiales pueden estar presentes en una tableta según la invención sin que estén presentes en la primera zona es encapsularlos, pero están presentes como micropartículas mezcladas en el material que contiene microorganismos probióticos. Si el nivel de separación impuesto por la microencapsulación de estos materiales no es adecuado, aún pueden ejercer un efecto adverso, por tanto se prefiere que no se mezclen en la primera zona en forma microencapsulada, si no que se releguen a una diferenciación más física y se separen de la macroregión de la tableta, tal como una capa diferenciada. Esto se refiere especialmente a hierro y cobre.

El zinc encapsulado se tolera mejor y se puede mezclar en los materiales de la primera zona.

La vitamina B1 puede estar presente en la primera zona en forma no encapsulada sin mucho efecto nocivo.

Algunos beneficios pueden derivar de tener ciertos materiales encapsulados mezclados en la primera zona. Esto incluye vitamina B1 microencapsulada, vitamina B6 microencapsulada, zinc microencapsulado, manganeso microencapsulado, vitaminas A, D, E, B12 y B2 microencapsuladas.

Dicha segunda zona preferentemente contiene como al menos uno de dichos ingredientes activos cualquiera de hierro, vitamina B6, vitamina C, zinc, cobre, manganeso, cromo, y ácido pantoténico o una sal suya. Preferentemente al menos dos, más preferentemente al menos cuatro, más preferentemente al menos seis y preferentemente que todos ellos estén presentes.

Es preferente que las tabletas de la invención tengan una forma multicapa que comprenda dos o más capas, una de dichas capas constituye dicha primera zona y otra de dichas capas constituye dicha segunda zona. Pueden estar presentes capas adicionales. Las capas se pueden formar una sobre otra o de modo que un cuerpo de material que constituye una de la primera o segunda zona esté envuelto por una capa de material que constituye la otra de dichas zonas.

Donde se usa tal estructura de dos capas, aún es posible que la capa que constituye dicha primera zona contenga en forma encapsulada algunos materiales que se requiere que se mantengan fuera de la primera zona, pero para mejor separación de los microorganismos probióticos de estos materiales se prefiere que no estén presentes mezclados con la capa de la primera zona sino que sólo estén presentes en la segunda zona. Esto reduce el área de contacto entre zonas que contienen el microorganismo probiótico y estos ingredientes potencialmente desestabilizantes. Particularmente estos incluyen hierro, hierro encapsulado, vitamina B6, vitamina C, zinc, cobre, manganeso, cromo, ácido pantoténico y sus sales, y cobre encapsulado y en menor medida zinc encapsulado, especialmente si no está fuertemente encapsulado, y vitamina B1.

Por otro lado, puede ser aceptable o incluso beneficioso si mezclado con la capa que constituye la primera zona hay uno, dos, o cualquier combinación de vitamina B1 microencapsulada, vitamina B6 microencapsulada, selenio, zinc microencapsulado, yodo, vitaminas A, D, E, B12, o B2 microencapsuladas,...

1. Una tableta probiótica que comprende un microorganismo probiótico y otros ingredientes nutricionalmente activos, la tableta comprende al menos dos zonas, una primera de dichas zonas comprende dicho microorganismo probiótico, y una segunda de dichas zonas comprende al menos una de dichos ingredientes activos que se mantienen separados del microorganismo probiótico de dicha primera zona, la actividad del agua en dicha primera zona que contiene dicho microorganismo probiótico no es mayor de 0,2 y el contenido de agua de dicha tableta no es mayor de 0,2% en peso.

2. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 1, en la que dicha primera zona contiene también selenio como uno de dichos al menos otro ingrediente activo.

3. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de hierro para la viabilidad de los microorganismos probióticos.

4. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de cobre para la viabilidad de los microorganismos probióticos.

5. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de vitamina B6 para la viabilidad de los microorganismos probióticos.

6. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de vitamina C para la viabilidad de los microorganismos probióticos.

7. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de zinc para la viabilidad de los microorganismos probióticos.

8. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de manganeso para la viabilidad de los microorganismos probióticos.

9. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de cromo para la viabilidad de los microorganismos probióticos.

10. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona no tiene cantidades nocivas de ácido pantoténico o sus sales para la viabilidad de los microorganismos probióticos.

11. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene hierro como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

12. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene vitamina B6 como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

13. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene vitamina C como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

14. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene cobre como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

15. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene manganeso como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

16. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene ácido pantoténico o sus sales como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

17. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene zinc como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

18. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene cromo como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

19. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha segunda zona contiene uno o más de hierro, vitamina B6, vitamina C, ácido pantoténico o una de sus sales, zinc, cobre, cromo y manganeso, como al menos uno de dichos otros ingredientes activos.

20. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el microorganismo probiótico se mezcla con un material desencante de vehículo que sirve para reducir la actividad del agua de la zona que contiene el microorganismo probiótico.

21. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la segunda zona contiene un material desecante de vehículo que sirve para reducir la actividad del agua de la zona que contiene el microorganismo probiótico.

22. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en la que dicho material desecante comprende al menos carboximetilcelulosa, sílice coloidal, polivinilpirrolidona, almidón, gelatina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, celulosa microcristalina, dióxido de sílice fumante, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, alginato sódico, gliconato de almidón sódico, glicolato de almidón sódico, gelatina, almidón pregelatinizado, o sorbitol.

23. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una estructura multicapas que comprende al menos dos capas, una de dichas capas constituye dicha primera zona y otra de dichas capas constituye dicha segunda zona.

24. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 23, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene hierro encapsulado.

25. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene zinc encapsulado.

26. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona no contiene cobre encapsulado.

27. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina B1 encapsulada.

28. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina B6 encapsulada.

29. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, en la que dicha capa que constituye dicha segunda zona contiene zinc encapsulado.

30. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene manganeso encapsulado.

31. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 30, en la que dicha capa que constituye dicha primera zona contiene vitamina A, D, E, B12 o B2 encapsulada.

32. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que tiene una multitud de gránulos que constituyen dicha primera capa rodeados por una matriz, y en la que dicha matriz constituye dicha segunda zona o en la que dicha matriz también contiene una multitud de gránulos que constituyen dicha segunda zona.

33. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es al menos 1% en peso.

34. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es al menos 2% en peso.

35. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es al menos 3% en peso.

36. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es no más de 4% en peso.

37. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es no más de 5% en peso.

38. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es no más de 6% en peso.

39. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de agua de la tableta es no más de 7% en peso.

40. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,15.

41. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 40, en la que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,1.

42. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 41, en la que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,05.

43. Una tableta como la reivindicada en la reivindicación 42, en la que la actividad del agua de dicha primera zona no es mayor de 0,02.

44. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la actividad del agua de la tableta está por debajo de 0,15.

45. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona está separada de dicha segunda zona por un material de barrera que excluye agua.

46. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la tableta está rodeada por un material que excluye agua.

47. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, almacenada en un contenedor que contiene un desecante para absorber agua para reducir la actividad del agua en el área que rodea la tableta, y/o que contiene un agente secuestrante de oxígeno y/o que contiene una atmósfera de gas inerte.

48. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, en la que dicho material de barrera es un material de barrera a base de grasa o cera.

49. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera zona también contiene uno o más de yodo, magnesio, nicotinamida y ácido fólico, como dicho al menos otro ingrediente activo.

50. Una tableta como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que bajo inmersión en agua una primera de dichas zonas se desintegra a una velocidad más alta que una segunda de dichas zonas de modo que el tiempo de desintegración de dicha zona de desintegración más rápida como un porcentaje del tiempo total de desintegración de las zonas de desintegración más rápida y más lenta es no mas de 50%.