FORMA MEDICAMENTOSA Y PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCION.

Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa revestida o una forma medicamentosa en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa,

en el que un copolímero, una sustancia activa farmacéutica, un núcleo eventualmente presente y/o sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, se tratan de manera en sí conocida por fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, moldeo por colada, inmersión, extensión, aplicación por atomización o prensado para formar una forma medicamentosa revestida y/o una matriz con un contenido de sustancia activa, caracterizado porque se emplea un copolímero que se compone de 20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico 5 a 30% en peso de acrilato de metilo y 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y más de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo y eventualmente 0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, donde las proporciones de los monómeros suman 100% en peso con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero ha de ser 55 hasta 70ºC

Forma medicamentosa y procedimiento para su producción.

El invento se refiere a un procedimiento para la producción de formas medicamentosas, a las formas medicamentosas propiamente dichas, al copolímero contenido en ella, así como a su utilización para la producción de la forma medicamentosa.

Estado de la técnica

El documento de solicitud de patente europea EP 0.704.208 A2 describe agentes de revestimiento y aglutinantes para envolturas de medicamentos, solubles en los jugos intestinales. Se trata en este caso de copolímeros a base de 10 a 25% en peso de ácido metacrílico, de 40 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 20 a 40% en peso de metacrilato de metilo. La memoria descriptiva menciona, junto a revestimientos de una sola capa, también sistemas de revestimiento de múltiples capas. Estos pueden consistir en un núcleo, que contiene p.ej. una sustancia activa de carácter básico o una sustancia activa sensible al agua, tienen una capa aislante a base de otro material de revestimiento, tal como un éter de celulosa, un éster de celulosa o un poli(metacrilato) catiónico, p.ej. del tipo de EUDRAGIT®, entre otros también EUDRAGIT® RS y RL, y luego son provistos adicionalmente de la envoltura soluble en los jugos intestinales, que antes se ha mencionado.

El documento EP 0.704.207 A2 describe materiales sintéticos termoplásticos para envolturas de medicamentos solubles en los jugos intestinales. Se trata en este caso de copolímeros a base de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, de 30 a 80% en peso de acrilato de metilo y de 0 a 40% en peso de otros ésteres alquílicos del ácido acrílico y/o ácido metacrílico. La temperatura mínima de formación de películas (MFT de Minimal Film Temperatura, según la norma DIN 53778) está situada en el intervalo entre 0 y 25ºC, por lo que es posible el tratamiento a la temperatura ambiente sin ninguna adición de plastificantes. El alargamiento hasta la rotura de las películas, medido de acuerdo con la norma DIN 53455, está situada en el caso de un contenido de a lo sumo 10% en peso de citrato de trietilo, por regla general en 50% o más.

Problema y solución del mismo

Los documentos EP 0.704.207 A2 y EP 0.704.208 A2 describen copolímeros para la producción de formas medicamentosas sobre la base de monómeros de (met)acrilato, que forman unas películas comparativamente flexibles y que en el intervalo de valores de pH más altos, a partir de aproximadamente 6,0, tienen unos perfiles de liberación que son apropiados para muchos medicamentos.

El desarrollo de formas medicamentosas, que permanentemente está en primer plano, exige crecientemente agentes de revestimiento y aglutinantes cada vez mejores. Se desarrollan agentes de revestimiento y aglutinantes que parcialmente, en unión con otros sustancias aditivas, hacen posibles siempre características más especiales de liberación, ajustadas a medida de los necesidades a la respectiva sustancia activa.

El desarrollo va sin embargo, por otro lado, también en el sentido de reducir lo más que sea posible en general la proporción de sustancias aditivas con respecto a la sustancia activa propiamente dicha. En el caso de formas medicamentosas revestidas funcionalmente, se pretende, por lo tanto, reducir el grosor de la capa de revestimiento. Esto tiene sus límites, por una parte, en la pretendida característica de liberación para el medicamento propiamente dicho y, por otra parte, en la capacidad de aguante mecánico de los revestimientos. En el caso de revestimientos muy delgados, existe siempre el peligro del deterioro mecánico durante la producción o el almacenamiento.

Además, se ponen a disposición hoy en día ya muchas sustancias activas en formas medicamentosas multipartículas. Mediante la cantidad de las partículas contenidas en una forma medicamentosa, se consigue estrechar las fluctuaciones en la dosificación, condicionado por unos grosores de revestimientos fluctuantes de las capas de revestimiento funcionales. Puesto que la producción de formas medicamentosas multipartículas se efectúa por compresión de gránulos (en inglés pellets) revestidos que contienen sustancias activas, juntamente con sustancias coadyuvantes, bajo unas presiones en parte altas, no entran en cuestión muchos agentes de revestimiento poliméricos que por lo demás son muy apropiados para esta forma medicamentosa, puesto que ellos no resisten las cargas mecánicas, no las resisten de manera suficientemente segura o las resisten solamente cuando los revestimientos se aplican con un grosor excesivo.

Los documentos EP 0.704.207 A2 y EP 0.704.208 A2 describen unos copolímeros para la producción de formas medicamentosas sobre la base de monómeros de (met)acrilatos, que forman unas películas comparativamente flexibles, y que en el intervalo de elevados valores del pH, a partir de aproximadamente 6,0, presentan unos perfiles de liberación que son apropiados para muchas sustancias medicamentosas. Tal como se mostró, los copolímeros descritos concretamente en el documento EP 0.704.207 A2 son capaces de resistir solamente poco por lo menos frente a cargas mecánicas elevadas. Los polímeros descritos en el documento EP 0.704.208 A2 se disuelven sin embargo tan sólo por encima de un pH de 6,5, es decir en segmentos más profundos de los intestinos. Por lo tanto, no son apropiados para sustancias activas, cuya resorción se efectúa preferiblemente en las zonas superiores de los intestinos.

Se consideró como problema el de poner a disposición formas medicamentosas solubles en los jugos intestinales, que liberen la sustancia activa tan sólo a partir de un pH de aproximadamente 5,8 hasta alrededor de 6,0, y que, sin una adición excesiva de plastificantes, formen al mismo tiempo unas películas no pegajosas mecánicamente estables. En particular, se deberían poner a disposición unas formulaciones que satisfagan los elevados requisitos mecánicos en la producción de formas medicamentosas multipartículas.

El problema se resuelve por medio de un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa revestida o una forma medicamentosa en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa, tratando un copolímero, una sustancia activa farmacéutica, un núcleo eventualmente presente y/o sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, de una manera conocida de por sí, por fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, colada, inmersión, extensión, aplicación por atomización o compresión para formar una forma medicamentosa revestida y/o una matriz con un contenido de sustancia activa,

caracterizado porque se emplea un copolímero, que se compone de

20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico

5 a 30% en peso de acrilato de metilo y

20 a 40% en peso de acrilato de etilo, y

más de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo y eventualmente

0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente,

donde las proporciones suman 100% en peso,

con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero de acuerdo con la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3, ha de ser 55 hasta 70ºC.

El invento se refiere además a la forma medicamentosa propiamente dicha, así como al copolímero y a su utilización para la producción de la forma medicamentosa.

Realización del invento

El invento se refiere a un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa como una tableta, una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa, realizándose que las tabletas, los gránulos y/o la matriz con un contenido de sustancia activa contienen una sustancia activa farmacéutica y un copolímero como agente de revestimiento y/o aglutinante, así como eventualmente un núcleo y sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, en el que el copolímero, la sustancia activa farmacéutica, el núcleo eventualmente presente y/o las sustancias aditivas farmacéuticamente usuales se tratan de una manera conocida de por sí por fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, colada, extensión, aplicación por atomización o prensado para formar tabletas o gránulos y/o una matriz con un contenido de sustancia activa.

Copolímero

Es esencial para el invento la utilización de un copolímero que se compone de

20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico

5 a 30% en peso de acrilato de metilo y

20 a 40% en peso de acrilato...

1. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa revestida o una forma medicamentosa en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa,

en el que un copolímero, una sustancia activa farmacéutica, un núcleo eventualmente presente y/o sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, se tratan de manera en sí conocida por fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, moldeo por colada, inmersión, extensión, aplicación por atomización o prensado para formar una forma medicamentosa revestida y/o una matriz con un contenido de sustancia activa,

caracterizado porque se emplea un copolímero que se compone de

20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico

5 a 30% en peso de acrilato de metilo y

20 a 40% en peso de acrilato de etilo y

más de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo y eventualmente

0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente,

donde las proporciones de los monómeros suman 100% en peso con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero ha de ser 55 hasta 70ºC.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque al agente de revestimiento y aglutinante se le añade de 5 a 25% en peso de un plastificante.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque para la producción de la forma medicamentosa, el copolímero se utiliza en forma de una dispersión.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la dispersión se había obtenido por redispersamiento de un polvo del copolímero secado por congelación (liofilizado) o secado por atomización.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque el copolímero contenido en la dispersión se presenta en 2 a 10% en peso en una forma parcialmente neutralizada.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la neutralización parcial se había producido mediante adición de NaOH.

7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque un emulsionante aniónico está contenido en una proporción de 0,1 a 2% en peso.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque como emulsionante está contenido lauril-sulfato de sodio.

9. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se trata el copolímero eventualmente en combinación con sustancias aditivas usuales farmacéuticamente para formar cuerpos moldeados y se encierra en ellos una sustancia activa farmacéutica.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el cuerpo moldeado es una cápsula, la parte de una cápsula o una lámina soldable.

11. Medicamento, que se puede preparar de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque se trata de tabletas, de tabletas con desintegración retardada o acelerada, minitabletas, gránulos, tabletas prensadas a partir de gránulos, gránulos cargados dentro de cápsulas, granulados o minitabletas, un sistema terapéutico transdérmico, p.ej. en forma de un parche o de una capa extendida, cápsulas, partes de cápsulas u otras formas medicamentosas, saquitos, zumos secos, supositorios, artículos vaginales o implantes.

13. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque está contenida una sustancia activa tomada entre la clase de sustancias activas que consisten en laxantes, analgésicos, antibióticos, antirreumáticos, antialérgicos, antiarrítmicos, antibióticos, antiepilépticos, beta-bloqueadores de receptores, bloqueadores de canales de calcio, agentes quimioterápicos, enzimas, extractos, sustancias inhibidoras del sistema de renina y angiotensina, agentes colinérgicos broncolíticos/antiasmáticos, diuréticos, agentes fomentadores de la circulación sanguínea, agentes antigotosos, antigripales, agentes para la coronaria, agentes contra la osteoporosis (bifosfonatos), hipolipidémicos, agentes gastro-intestinales, péptidos, proteínas, bloqueadores de bombas de protones, psicofármacos, inhibidores de la agregación de trombocitos, urológicos, agentes terapéuticos para el sistema venoso, vitaminas y minerales.

14. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque como sustancia activa están contenidas paroxetina, reboxetina, morfina y sus derivados, tramadol, bisacodilo, fluoruro de sodio, acamprosato de Ca, digitoxina, dimeticona, colibacterias, ácido lipónico, metenamina, budenosida, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, flurbiprofeno, indometacina, lonazolac, hidrocortisona, ibuprofeno, ketoprofeno, prednisolona, propifenazona, naproxeno, paracetamol, flurbiprofeno, dimetindeno, quinidina, metoprolol, propranolol, oxprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramida, verapamil, diltiazem, gallopamil, nifedipina, nicardipina, nisoldipina, nimodipina, amiodipina, teofilina, salbutamol, terbutalina, ambroxol, aminofilina, carbamazepina, alendronato, etidronato, clodronato, pamidronato, ibandronato, teofilinato de colina, piridostigmina, piretanida, furosemida, pentoxifilina, naftidrofurilo, buflomedil, nicotinato de xantinol, benciclano, alopurinol, norefedrina, clorfenamina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, trinitrato de glicerol, molsidomina, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, cerivastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, ácido 5-amino-salicílico, sulfasalazina, budenosida, natamicina, preglumetacina, sulfasalacina, nitrofurantiona, xantinol, metoclopramida, amitriptilina, dibenzepina, venlafaxina, tioridazina, oxazepam, omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, perprazol, esomprazol, nitrofurantoína, rutósido, ajo, escina, bromelaína, pancreatina o tripsina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatin, intrón A, calcitonina, cromalín, un interferón, una calcitonina, un factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF), una interleucina, una cinina, hormonas paratiroides, glucagón, pindolol, pro-somastostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-desamino-cisteína-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno, que se había obtenido a partir de hierbas u otras plantas, tales como p.ej. centeno, trigo, cebada, avena, hierba bermuda, cola de caballo, arce, olmos, encinas, plátanos, chopos, cedros, equisetos, cardos, IgG, vacunas específicas o anticuerpos monoclonales, un extracto seco vegetal, ácido ascórbico, ácido aspartámico, ácido valproico - zinc, y potasio, sodio, litio y sus sales utilizadas farmacéuticamente.

15. Copolímero apropiado para la producción de una forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 14.

16. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque se presenta en forma de un polvo parcialmente neutralizado.

17. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque se presenta en una forma de polvo en mezcla con sustancias aditivas farmacéuticas usuales en una forma fácilmente redispersable.

18. Utilización del copolímero de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 15 a 17 en un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10.

19. Utilización del copolímero de acuerdo las reivindicaciones 15 a 17 como componente o ingrediente de cosméticos o sustancias de complemento de alimentos.