Un compuesto de la fórmula general (I):

Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las dipeptidil peptidasas, tales como II (DPP-II) y IV (DPP-IV), a métodos para su producción y a su utilidad terapéutica.

Antecedentes de la invención

La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una serina proteasa que escinde la post-prolina/alanina que se halla en diversos tejidos del organismo, incluyendo riñones, hígado e intestino. Se cree que la DPP-IV regula la actividad de múltiples péptidos fisiológicamente importantes que incluyen, aunque sin limitarse a ello, GLP1, GIP, GLP2, GRP, péptido intestinal vasoactivo, péptido histidina metionina, PYY, sustancia P, beta-casomorfina, NPY, PACAP38, prolactina, gonadotropina coriónica, aprotinina, péptido del lóbulo intermedio tipo corticotropina, péptido activador de adenilil ciclasa pituitaria, (Tyr)melanostatina, LD78beta(3-70), RANTES, eotaxin procolipasa, enterostatina, vasostatina 1, endomorfina, morficeptina, factor derivado de las células estromales, quimioquina derivada de macrófagos, proteína quimiotáctica de los granulocitos 2 y GHRH/GRF. Como ejemplos del valor terapéutico de la DPP-IV, se cree que la DPP-IV está implicada en una diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitación, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos tales como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño hístico, enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión, insomnio, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo abortos murinos mediados por citocinas. Por ejemplo, la DPP-IV, también conocida como CD26, media la activación de las células T y la infección por el VIH (Ohtsuki et al., 2000). Las células T que expresan DPP-IV/CD26 se infectan preferencialmente y disminuyen en individuos infectados con VIH (Ohtsuki et al., 2000). Los inhibidores de DPP-IV han demostrado efectos antiinflamatorios en modelos animales de artritis (Tanaka et al, 1997). Además, se ha demostrado que la inhibición de DPP-IV prolonga la supervivencia al trasplante cardíaco (Korom et al., 1997). Los estudios in vitro sugieren que la expresión de DPP-IV/CD26 se correlaciona con la progresión tumoral de melanomas malignos en la piel (Van den Oord, 1998). Además, se cree que la DPP-IV regula el metabolismo, escindiendo la penúltima prolina/alanina en el extremo hbox{amino de polipéptidos (Mentlein, 1999), como los péptidos del tipo glucagón (GLP) y el neuropéptido Y (NPY).}

Más específicamente, los GLP ayudan a metabolizar la glucosa y, por ende, la regulación de los GLP probablemente debería ser beneficiosa en el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes. La diabetes, por ejemplo la diabetes de tipo 2 (también llamada diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM por sus siglas en inglés) o de inicio en la adultez), produce niveles elevados de glucosa en la sangre debido a las insuficiencias absolutas o relativas de la insulina. La diabetes de tipo 2 es la forma más común de diabetes, que equivale al 90% de los casos, o a aproximadamente 16 millones de estadounidenses. La mayoría de los diabéticos de tipo 2 producen cantidades variables, algunas veces normales, de insulina, pero tienen anormalidades en las células hepáticas y musculares que se resisten a sus acciones. La insulina se une a los receptores de las células, pero la glucosa no penetra, una condición que se conoce como resistencia a la insulina. Muchos diabéticos de tipo 2 parecen ser incapaces de segregar suficiente insulina para superar la resistencia a la insulina. El GLP-1 potencia la secreción de insulina. Por lo tanto, la regulación de GLP-1 se correlaciona con una regulación de la secreción de insulina. Además, el GLP-1 disminuye la producción de glucosa, el vaciamiento gástrico y la ingesta de alimentos (Deacon et al., 1995). Asimismo, el GLP-2 mantiene la integridad del epitelio de la mucosa intestinal a través de efectos en la movilidad gástrica, la absorción de nutrientes, proliferación y apoptosis de células de la cripta, y la permeabilidad intestinal (Drucker, 2001).

Los inhibidores de DPP-IV conservan la función del GLP-1 por un plazo más largo (Balka, 1999). Por lo tanto, los inhibidores de DPP-IV pueden promover saciedad, adelgazamiento y los efectos antidiabéticos del GLP-1 (Deacon et al., 1995; Holst y Deacon, 1998). Por ejemplo, la inhibición de DPP-IV con el compuesto conocido NVP-DPP728 aumenta las concentraciones en plasma de GLP-1 (2-36 amida) y mejora la tolerancia a la glucosa oral en ratas Zucker obesas. Véase, Diabetologia 42: 1324-1331). El GLP-1 administrado tanto por vía subcutánea como intravenosa se degrada rápidamente desde el extremo NH₂ en pacientes diabéticos de tipo II y en sujetos sanos. Véase, Diabetes 44:1126, 1995.

Además, los inhibidores de DPP-IV conservan el GLP-2 por períodos de tiempo más largos y, en consecuencia, pueden ser útiles para tratar insuficiencias intestinales y trastornos de las membranas mucosas (Hartmann B et al., 2000).

Si bien la DPP-IV es la proteasa predominante que regula el recambio de GLP, se puede observar una especificidad como inhibidor o sustrato similar con las proteasas relacionadas. Las serina proteasas relacionadas incluyen, aunque sin limitarse a ello, dipeptidil peptidasa-II (DPP-II), dipeptidil peptidasa IV beta, dipeptidil peptidasa 8, dipeptidil peptidasa 9, aminopeptidasa P, proteína activadora de fibroblastos alfa (seprasa), prolil tripeptidil peptidasa, prolil oligopeptidasa (endoproteinasa Pro-C), atractina (dipeptidil-aminopeptidasa soluble), acilaminoacil-peptidasa (N-acilpéptido hidrolasa; fMet aminopeptidasa) y Pro-X carboxipeptidasa lisosómica (angiotensinasa C, prolil carboxipeptidasa). Las metalopeptidasas que escinden la prolina que pueden compartir especificidad como inhibidor o sustrato similar a la DPP-IV incluyen la membrana Pro-X carboxipeptidasa (carboxipeptidasa P), enzima convertidora de angiotensina (Peptidil-dipeptidasa A multipeptidasa], colagenasa 1 (colagenasa intersticial; metaloproteinasa de matriz 1; MMP-1; Mcol-A), ADAM 10 (alfa-secretasa, desintegrina metaloproteinasa asociada a la mielina), neprilisina (atriopeptidasa; CALLA; CD10; endopeptidasa 24,11; encefalinasa), macrófago elastasa (metaloelastasa; metaloproteinasa de matriz 12; MMP-12], Matrilisina (metaloproteinasa de matriz 7; MMP-7) y neurolisina (endopeptidasa 24,16; endopeptidasa microsómica; oligopeptidasa mitocondrial). Véase http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/.

Además, más allá de las serina peptidasas mamíferas y de las metalopeptidasas que escinden prolina, otras proteasas no mamíferas pueden compartir especificidad como inhibidor o sustrato similar a la DPP-IV. Los ejemplos no limitativos de dichas serina proteasas no mamíferas incluyen prolil aminopeptidasa (prolil iminopeptidasa), prolil endopeptidasa de tipo serina específica de IgA1 (IgA proteasa, Neisseria, Haemophilus), dipeptidil aminopeptidasa A (STE13) (Saccharomyces cerevisiae), dipeptidil aminopeptidasa B (hongo), homólogo de prolil oligopeptidasa (Pyrococcus sp.), oligopeptidasa B (proteinasa alcalina II Escherichia coli; proteasa II), dipeptidil aminopeptidasa B1 (Pseudomonas sp.), dipeptidil-peptidasa IV (bacteria), dipeptidil aminopeptidasa (Aureobacterium), dipeptidil-peptidasa IV (insecto), dipeptidil-peptidasa V, alergeno Tri t 4 (Trichophyton tonsurans), alanil DPP segregado (Aspergillus oryzae), peptidasa II-mes (Prosopis velutina) y serina proteasa bamboo (Pleioblastus hindsii). Los ejemplos no limitativos de dichas metalopeptidasas que escinden prolina no mamíferas incluyen penicilolisina (metaloendopeptidasa de ácido fúngico), peptidil-dipeptidasa específica de prolina (Streptomyces), coccolisina (gelatinasa, Enterococcus faecalis), aminopeptidasa Ey, (yema de huevo de gallina) (apdE g.p.; Gallus gallus domesticus), gametolisina (proteasa degradante de la pared celular Chlamydomonas) y también metaloproteasas que escinden prolina de veneno de serpiente. Véase http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/ para mayor referencia.

La dipeptidil peptidasa II (DPP II) es una serina...

1. Un compuesto de la fórmula general (I):

seleccionados de:

2. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

3. La formulación farmacéutica según la reivindicación 2, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la inhibición de una proteasa que escinde la post prolina/alanina.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que la proteasa que escinde la post prolina/alanina es una serina proteasa.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que la dipeptidil peptidasa es DPP-II.

8. El uso según la reivindicación 6, en el que la dipeptidil peptidasa es DPP-IV.

9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el medicamento es para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 para usar como una sustancia terapéutica activa.

12. Una combinación que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y uno o varios otros agentes antidiabéticos seleccionados de insulina, inhibidores de a-glucosidasa, biguanidas, secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina.

13. Una combinación según la reivindicación 12, en donde dichos inhibidores de a-glucosidasa se seleccionan entre acarbosa, emiglitato, miglitol y voglibosa.

14. Una combinación según la reivindicación 12, en donde dichas biguanidas se seleccionan entre metformina, buformina y fenformina.

15. Una combinación según la reivindicación 12, en donde dichos secretagogos de insulina se seleccionan de sulfonilureas.

16. Una combinación según la reivindicación 12, en donde dichos sensibilizantes de insulina se seleccionan de ligandos de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR).

17. Una combinación según la reivindicación 16, en donde dichos ligandos PPAR se seleccionan de agonistas de PPAR-?.

18. Una combinación según la reivindicación 17, en donde dichos agonistas de PPAR-? se seleccionan de Actos^TM y Avandia^TM.