Un compuesto seleccionado el grupo constituido por:

N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'''',

N''''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'''',N''''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N''-(2,3-diclorofenil)cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-fenil-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N''-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'''',N''''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N''-(2-bromofenil)propilguanidina;

o su sal farmacéuticamente aceptable

N,N'-diarilguanidinas como antagonistas del receptor IL-8.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de difeniltiourea sustituidos con sulfonamida, a composiciones farmacéuticas y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 y BNA-78.

Antecedentes de la invención

Se han aplicado muchos nombres diferentes a la interleucina-8 (IL-8) tales como proteína-1 atrayente/activadora de neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico neutrófilo derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos (NAF) y factor quimiotáctico linfocítico de células T. La interleucina-8 es un quimioatrayente de neutrófilos, basófilos y de una serie de células T. Se produce por una pluralidad de células nucleadas que incluyen macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1a, IL-1ß o LPS, y por los propios neutrófilos cuando se exponen a LPS o a factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y col., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder y col, J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, y col, Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y col., J. Immunol. 148, 3216 (1992).

GROa, GROß, GRO? y NAP-2 también pertenecen a la familia de las quimiocinas. Al igual que IL-8, estas quimiocinas también se han denominado con diferentes nombres. Por ejemplo, GROa, ß, ? se han denominado MGSAa, ß y ?, respectivamente (Melanoma Growth Stimulating Activity), véase Richmond y col, J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col., J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimiocinas de la familia a que poseen el motivo ELR directamente anterior al motivo CXC se unen al receptor IL-8 B (CXCR2).

IL-8, GROa. GROß, GRO?, NAP-2 y ENA-78 estimulan diversas funciones in vitro. Todas han demostrado tener propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, aunque IL-8 y GROa han demostrado actividad quimiotáctica basófila y para linfocitos T. Además, IL-8 puede inducir la liberación de histamina procedente de basófilos de individuos tanto normales como atópicos. Además, GRO-a e IL-8 pueden inducir la liberación enzimática lisosomal y el estallido respiratorio de neutrófilos. IL-8 también ha demostrado aumentar la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis de proteínas de novo. Esto puede contribuir a la adhesión aumentada de los neutrófilos para las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos masiva. Dado que IL-8, GROa, GROß, GRO? y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas han estado implicadas en una gran diversidad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini y col, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y col., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y col., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y col., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y col. Lancet 341, 643 (1993). Además, las quimiocinas ELR (las que contienen el motivo ELR de aminoácidos justo antes del motivo CXC) también han estado implicadas en la angiostasis, Strieter y col., Science 258, 1798 (1992).

In vitro, IL-8, GROa, GROß, GRO? y NAP-2 inducen el cambio de forma de los neutrófilos, la quimiotaxis, la liberación granular y la expresión respiratoria uniéndose a, y activando, receptores de la familia acoplada a proteína G de siete dominios transmembrana, en particular mediante la unión a receptores de IL-8, más particularmente en el receptor IL-8ß (CXCR2). Thomas y col., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y col., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas no peptídicas para los miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger en: Progress en Drug Research, Vol. 40, págs. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios.

Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humana de alta afinidad (homología del 77%): IL-8Ra, que se une solamente a IL-8 con alta afinidad e IL-8ß, que tiene una alta afinidad por IL-8 y también por GROa GROß, GRO? y NAP-2. Véase Holmes y col., anteriormente; Murphy y col., Science 253, 1280 (1991); Lee y col., J. Biol. Chem. 267,16283 (1992); LaRosa y col., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y col., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).

Aún sigue existiendo la necesidad de tratamiento, en este campo, de compuestos, que sean capaces de unirse al receptor IL-8a o ß. Por lo tanto, las afecciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T en el sitio inflamatorio) se beneficiarán por los compuestos, que son inhibidores de la unión al receptor IL-8.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocinas, en la que la quimiocina es una que se une a un receptor a o ß de IL-8 y en la que dicho medicamento comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la quimiocina es IL-8.

La presente invención también proporciona nuevos compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéutico.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la invención también pueden usarse junto con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de seres humanos, que necesitan inhibición de IL-8 u otras quimiocinas que se unen a los receptores a y ß de IL-8. Las enfermedades mediadas por quimiocinas para el tratamiento en animales, terapéutica o profilácticamente, incluyen patologías tales como las indicadas en el presente documento en la sección Procedimientos de Tratamiento.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, etano ácido sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, también pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario.

Son compuestos de la invención:

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-[4-cloro-2-hidroxi-2-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-fenil-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N-(2-bromofenil)propilguanidina;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

(Esquema pasa a página siguiente)

Procedimientos de preparación

Los compuestos de la invención pueden obtenerse aplicando...

1. Un compuesto seleccionado el grupo constituido por:

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-fenil-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(+)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[R-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]aminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonilfenil]cianoguanidina;

N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-(2,3-diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina;

N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N'',N''-dimetilaminosulfonil]fenil]-N'-(2-bromofenil)propilguanidina;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]cianoguanidina o su sal farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ictus, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, reestenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación de células madre hematopoyéticas no deseadas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpes virus y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, esguinces, torceduras, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis obliterante con neumonía organizante, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, desajuste ventilación-perfusión, jadeo, resfriados y lupus.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en terapia.