Un compuesto seleccionado entre:

Compuestos de bencimidazol tiofeno como inhibidores de PLK.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencimidazol tiofeno, a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de estos compuestos en terapia.

Las quinasas tipo polo ("PLK") son serina/treonina quinasas evolutivamente conservadas que desempeñan papeles críticos en la regulación de procesos en el ciclo celular. La PLK desempeña un papel en la entrada y en la salida de la mitosis en diversos organismos desde levaduras a células de mamífero. La PLK incluye la PLK1, PLK2, PLK3 y PLK4.

La sobreexpresión de PLK1 parece estar fuertemente asociada a células neoplásicas (incluyendo cáncer). Un estudio publicado ha mostrado niveles de expresión elevados de ARN de PLK1 en > 80% de tumores de pulmón y de mama, con poca a ninguna expresión en tejido normal adyacente. Diversos estudios han mostrado correlaciones entre la expresión de la PLK, el grado histológico, y la prognosis en diversos tipos de cáncer. Se han encontrado correlaciones significativas entre porcentajes de células PLK positivas y el grado histológico de cáncer de ovario y de endometrio (P<0,001). Estos estudios indican que la PLK se expresa intensamente en células de carcinoma endometrial invasoras y que esto podría reflejar el grado de malignidad y proliferación en carcinoma endometrial. Usando análisis de RT-PCR, la sobreexpresión de PLK se detectó en el 97% de carcinomas esofágicos y en el 73% de carcinomas gástricos comparado con los tejidos normales correspondientes. Además, pacientes con niveles elevados de sobreexpresión de PLK en carcinoma esofágico representaban un grupo de prognosis significativamente más pobre que aquellos con bajos niveles de sobreexpresión de PLK. En cánceres de cabeza y cuello, se observó la expresión elevada de ARNm de PLK1 en la mayoría de tumores; un análisis de Kaplan-Meier demostró que aquellos pacientes con niveles moderados de expresión de PLK1 sobrevivían más tiempo que aquellos con niveles elevados de expresión de PLK1. El análisis de pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas presentó resultados similares relacionados con la expresión de la PLK1.

La publicación PCT Nº WO2004/014899 de SmithKline Beecham describe nuevos compuestos de bencimidazol tiofeno con la fórmula (I):

en la que:

R¹ se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)OR⁸, -C(O)N(R⁷)-R²-OR⁸, -C(O)N(R⁷)-Ph, -C(O)N(R⁷)-R²-Ph, -C(O)N(R⁷)C(O)R⁸, -C(O)N(R⁷)CO₂R⁸, -C(O)N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)S(O)₂R⁸, -R²-OR⁷, -R²-O-C(O)R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(S)N(R⁷)-Ph, -C(S)N(R⁷)-R²-Ph, -R²-SR⁷, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)N(R⁸)-Ph, -C(=NR⁷)N(R⁸)-R²-Ph, -R²-NR⁷R⁸, CN, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂N(R⁷)-Ph, -S(O)₂N(R⁷)-R²-Ph, -NR⁷R⁸, N(R⁷)-Ph, -N(R⁷)-R²-Ph, -N(R⁷)-SO₂R⁸ y Het;

Ph es fenilo opcionalmente sustituido entre 1 y 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, -OH,-R²-OH, -O-alquilo, -R²-O-alquilo, -NH₂, -N(H)alquilo, -N(alquilo)₂, -CN y -N₃;

Het es un heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno opcionalmente sustituido entre 1 y 2 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, oxo, -OH, -R²-OH, -O-alquilo, -R²-O-alquilo, -NH₂, -N(H)alquilo, -N(alquilo)₂, -CN y -N₃;

Q¹ es un grupo con la fórmula: -(R²)_a-(Y¹)_b-(R²)_c-R³

a, b y c son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1 y al menos uno de a o b es 1;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Q² es un grupo con la fórmula: -(R²)_aa-(Y²)_bb-(R²)_cc-R⁴

o dos grupos Q² adyacentes se seleccionan del grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR⁷, -S(O)_fR⁷ y -NR⁷R⁸ y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_5-6, cicloalquenilo C_5-6, fenilo, heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

aa, bb y cc son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1;

cada Y¹ e Y² es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por -O-, -S(O)f-, -N(R⁷)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO₂-, -C(O)N(R⁷)-, -C(O)N(R⁷)S(O)₂-, -OC(O)N(R⁷)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂N(R⁷)-, -S(O)₂N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)S(O)₂-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)CO₂- y -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-;

cada R² es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por alquileno, alquenileno y alquinileno;

cada R³ y R⁴ es igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁷, -OR⁷ -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -NO₂, -CN, -N₃ y un grupo con la fórmula (ii):

en la que:

el anillo A se selecciona del grupo constituido por cicloalquilo C_5-10, cicloalquenilo C_5-10, arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S

cada d es 0 ó 1;

e es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada R⁶ es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R²-OH, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -CO₂-R²-Ph, -CO₂-R²-Het, -C(O)N7R⁸, -C(O)N(R⁷)C(O)R⁷, -C(O)N(R⁷)CO₂R⁷, -C(O)N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)S(O)₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷ =N-OR⁸, =O, -OR⁷, -OC(O)R⁷, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR⁷R⁸, -O-R²-S(O)₂R⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂Ph, -S(O)₂Het, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)CO₂R⁸, -N(R⁷)-R²-CO₂R⁸, -N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -N(R⁷)-R²-C(O)NR⁷R⁸,...

1. Un compuesto seleccionado entre:

en las que * indica un carbono quiral;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1, en el que la estereoquímica del carbono quiral es R.

3. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en A-1:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en B-1:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en C-1:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en D-1:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en E-1:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en F-1:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en G-1:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en H-1:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11 que comprende adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11 que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 5.

15. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un mamífero que lo necesite.

16. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de una neoplasia vulnerable en un mamífero que lo necesite.

17. Uso según la reivindicación 16, en el que dicha neoplasia vulnerable se selecciona del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, y cánceres hematológicos.

18. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de cáncer de mama en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

19. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de cáncer de ovario en un mamífero que lo necesite.

20. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un mamífero que lo necesite.

21. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de cáncer de próstata en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

22. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de un cáncer hematológico en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

23. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un mamífero que lo necesite.

24. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en la inhibición de la proliferación de una célula.

25. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en la inhibición de la mitosis en una célula.

26. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.

27. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un mamífero que lo necesite.

28. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una neoplasia vulnerable, tal como cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, y cánceres hematológicos, en un mamífero que lo necesite.

29. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un mamífero que lo necesite.

30. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la inhibición de la proliferación de una célula.

31. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la inhibición de la mitosis en una célula.

32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una neoplasia vulnerable, tal como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, o cánceres hematológicos, en un mamífero que lo necesite.