CIERTOS HETEROCICLOS AMINOALQUILICOS SUSTITUIDOS FARMACEUTICAMENTE UTILES.

Un compuesto de Fórmula I:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US03/09039.

Solicitante: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA,PHILADELPHIA, PA 19103.

Inventor/es: BHAT,AJITA, FRAZEE,JAMES,S, THOMPSON,SCOTT,K, KALLANDER,LARA,S, MA,CHUM, MARINO,JOSEPH,P, NEEB,MICHAEL,J.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D307/79 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D307/81 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
  • A61K31/38 A61K 31/00 […] › que tienen el azufre como heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D209/14 C07D […] › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno, que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D209/16 C07D 209/00 […] › Triptaminas.
  • C07D307/81 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D333/58 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno.
  • C07D407/12 C07D 407/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/34 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
  • A61K31/38 A61K 31/00 […] › que tienen el azufre como heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • C07D209/14 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno, que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D209/16 C07D 209/00 […] › Triptaminas.
  • C07D307/81 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D333/58 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno.

Fragmento de la descripción:

Ciertos heterociclos aminoalquílicos sustituidos farmacéuticamente útiles.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles como agentes moduladores para los receptores X del hígado (LXR). Adicionalmente, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso terapéutico de las mismas.

Antecedentes de la invención

El LXR es un factor de transcripción. Los receptores nucleares de orfano, LXRa y LXRß (conjuntamente LXR) juegan un papel en el mantenimiento del equilibrio del colesterol. Peet et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 8:571-575 (1998). Además, LXR se une al gen del Transportador de la Casete de Expresión de Unión a ATP (ABCA1) e incrementa la expresión del gen para producir un incremento de la proteína ABCA1. ABCA1 es una proteína de transporte unida a la membrana que está implicada en la regulación del eflujo de colesterol desde las células extrahepáticas sobre las partículas de HDL nacientes. Las mutaciones en el gen ABCA1 son responsables de enfermedades genéticas que dan como resultado la ausencia completa o niveles bajos de colesterol HDL y un enorme aumento del riesgo concomitante de enfermedad cardiovascular. Véase Brooks-Wilson et al., Nat. Genet. 22:336-345 (1999); Bodzioch et al., Nat. Genet. 22: 347-351 (1999); y Rust et al., Nat. Genet. 22:352-355 (1999). Los ratones con el gen ABCA1 desactivado homocigotos para la mutación en el gen ABCA1 no tienen virtualmente HDL en plasma, mientras los heterocigotos producen 50% de la HDL de los animales de tipo salvaje. Véase, Orso et al., Nat. Genet. 24:192-196 (2000) y McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000). Los ratones con el gen ABCA1 desactivado también muestran un aumento de la absorción de colesterol. Véase, McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000). El aumento de expresión de ABCA1 da como resultado un aumento del colesterol HDL, una disminución de la absorción de colesterol, y un aumento de la eliminación del exceso de colesterol de los tejidos extrahepáticos, incluyendo los macrófagos. Los agonistas de LXR también regulan al alza la expresión en macrófagos de la apolipoproteína E y ABCG1, ambos los cuales contribuyen al eflujo de colesterol celular. Estimulando el eflujo de colesterol de los macrófagos por medio de la regulación al alza de la expresión de ABCA1, ABCG1, y apoE, así como incrementando la expresión de otros genes diana incluyendo la proteína de transferencia del éster de colesterilo y la lipoproteína lipasa, los agonistas de LXR influyen en las lipoproteínas del plasma.

Por consiguiente, los compuestos que funcionan como agentes moduladores de LXR, y concretamente como agonistas de LXR, serían útiles en los métodos de incremento de la expresión de ABCA1, ABCG1, y apolipoproteína E, aumento del eflujo de colesterol desde las células periféricas, y tratamiento de las enfermedades y afecciones mediadas por LXR tales como enfermedades cardiovasculares e inflamación.

En el documento WO 00/54759 se describen derivados de sulfonilamina sustituidos con fenilo útiles como moduladores de LXR.

Compendio de la invención

Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I:


donde:

X es CH o N;

Y es N(R10), O, o S, donde t es 0 o 1 cuando Y es N(R10) u O, y t es 0 cuando Y es S;

U se selecciona entre halo, -OR10, -NR14R15, nitro, ciano, -COOR10, -COR13, -OCOR13, -CONR14R15, -N(R14)COR13, -SO3H, -SO2NR14R15, -C(=NR17)NR14R15, -N(R14)SO2R16, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

A es un radical anular fusionado a fenilo o un radical anular fusionado a piridilo, donde cuando A es un radical anular fenilo, k es 0-3 y t es 0 o 1 y cuando A es un radical anular piridilo, k es 0-2 y t es 0;

W1 se selecciona entre cicloalquilo C3-C8, arilo y Het, donde dichos cicloalquilo C3-C8, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12. -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R12, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W2 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C -SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OCONR11R12, -alquil C0-C6-NR11CONR11R12, -alquil C0-C6-NR11COR13, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6- cicloalquilo C3-C7, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, y donde los radicales cicloalquilo C3-C7, Ar y Het de dicho -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7 están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6 -C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H -alquil C0-C6-SO2NR11R12, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I:


donde:

X es CH o N;

Y es N(R10), O, o S, donde t es 0 o 1 cuando Y es N(R10) u O, y t es 0 cuando Y es S;

U se selecciona entre halo, -OR10, -NR14R15, nitro, ciano, -COOR10, -COR13, -OCOR13, -CONR14R15, -N(R14)COR13, -SO3H, -SO2NR14R15, -C(=NR17)NR14R15, -N(R14)SO2R16, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

A es un radical anular fusionado a fenilo o un radical anular fusionado a piridilo, donde cuando A es un radical anular fenilo, k es 0-3 y t es 0 o 1 y cuando A es un radical anular piridilo, k es 0-2 y t es 0;

W1 se selecciona entre cicloalquilo C3-C8, arilo y Het, donde dichos cicloalquilo C3-C8, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R12, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR3, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W2 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OCONR11R12, -alquil C0-C6-NR11CONR11R12, -alquil C0-C6-NR11COR13, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y alquil C0-C8-cicloalquilo C3-C7, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, y donde los radicales cicloalquilo C3-C7, Ar y Het de dichos -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7 están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R2, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C0-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6 -CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OCONR11R12, -alquil C0-C6-NR11CONR11R12, -alquil C0-C6-NR11COR13, -alquil C0-C6-Het, -alquil C1-C6-Ar y -alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C7, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Q se selecciona entre cicloalquilo C3-C8, Ar y Het; donde dichos cicloalquilo C3-C8, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R12, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

p es 0-8;

n es 2-8;

m es 0 o 1;

q es 0 o 1;

t es 0 o 1;

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C1-C6-Het, -alquil C1-C6-Ar y -alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C7, o R1 y R2 tomados con el carbono al cual están anclados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-5 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada R3 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R12, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7;

R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7;

R10 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, - alquil C0-C6-Het y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7;

cada R11 y cada R12 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están anclados forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S;

R13 se selecciona entre alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-O-Ar, -alquil C0-C6-O-Het, -alquil C0-C6-O-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-S(O)x-alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-S(O)x-Ar, -alquil C0-C6-S(O)x-Het, -alquil C0-C6-S(O)x-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-NH-Ar, -alquil C0-C6-NH-Het, -alquil C0-C6-NH-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-N(alquil C1-C4)-Ar, -alquil C0-C6-N(alquil C1-C4)-Het, -alquil C0-C6-N(alquil C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7, donde x es 0, 1 o 2, o R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-C6 insustituido), -N(alquil C1-C6 insustituido)(alquilo C1-C6 insustituido), -Oalquilo C1-C6 insustituido, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6 insustituido), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C6 insustituido), -CON(alquil C1-C6 insustituido)(alquilo C1-C6 insustituido), -SO2H, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6 insustituido) y -SO2N(alquil C1-C6 insustituido)(alquilo C1-C6 insustituido);

R16 es alquilo C1-C6, -alquil C0-C6l-Ar o -alquil C0-C6-Het; y

R17 es H, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-Ar o -alquil C0-C6-Het;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables ;

con la condición de que el compuesto de Fórmula (I) no sea N,N-dibencil-3-(5-metoxi-1H-indol-2-il)propanamina ni N,N-dibencil-4-(5-metoxi-1H-indol-2-il)butanamina.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde p es 0, 1, o 2.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde t es 0.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R1 y R2 son cada uno H.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde A es un anillo fusionado con fenilo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde k es 0.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde U es -OR10, -COOR10, -CONR11R12 o -NR11R12.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde U es -OH, -COOH, -CONH2, -CON(H)CH2-furan-2-ilo, o -N(H)CH2-furan-2-ilo.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde n es 2-4.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde n es 3.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde q es 1.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde R8 y R9 son cada uno H.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde Q es un grupo fenilo sustituido, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C1-C4; y alquilo C1-C4 o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde Q es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cloro, trifluorometilo y metoxi o es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo.

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde m es 1 y R8 y R7 son ambos H.

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde W3 es H.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 donde cada uno de W1 y W2 es fenilo insustituido o W1 es fenilo insustituido y W2 es metilo.

18. Un compuesto de Fórmula II:


donde:

X es CH o N;

Y es O o S;

U se selecciona entre halo, -OR10, -NR14R15, ciano, -COOR10, -OCOR13, -CONR14R15, -N(R14)COR13, -SO2NR14R15, -C(=NH)NR14R15, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

K es 0 o 1;

W1 se selecciona entre cicloalquilo C3-C8, arilo y Het, donde dichos cicloalquilo C3-C8, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C4-CO2R10, -alquil C0-C4-C(O)SR10, -alquil C0-C4-CONR11R12, -alquil C0-C4-COR13, -alquil C0-C4-NR11R12, -alquil C0-C4-SR10, -alquil C0-C4-OR10, -alquil C0-C4-SO3H -alquil C0-C4-SO2NR11R12, -alquil C0-C4-SO2R10, -alquil C0-C4-SOR13, -alquil C0-C4-OCOR13, -alquil C0-C4-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C4-OC(O)OR13, -alquil C0-C4-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C4-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C4-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W2 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -alquil C0-C4-NR11R12, -alquil C0-C4-SR10, -alquil C0-C4-OR10, -alquil C0-C4-CO2R10, -alquil C0-C4-C(O)SR10, -alquil C0-C4-CONR11R12, -alquil C0-C4-COR13, -alquil C0-C4-OCOR13, -alquil C0-C4-OCONR11R12, -alquil C0-C4-NR11CONR11R12, -alquil C0-C4-NR11COR13, -alquil C0-C4-Het, -alquil C0-C4-Ar y -alquil C0-C4-cicloalquilo C3-C7, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, y donde los radicales cicloalquilo C3-C7, Ar y Het de dichos -alquil C0-C4-Het, -alquil C0-C4-Ar y -alquil C0-C4-cicloalquilo -C3-C7 están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C4-CO2R10, -alquil C0-C4-C(O)SR10, -alquil C0-C4-CONR11R12, -alquil C0-C4-COR13, -alquil C0-C4-NR11R12, -alquil C0-C4-SR10, -alquil C0-C4-OR10, -alquil C0-C4-SO3H, -alquil C0-C4-SO2NR11R12, -alquil C0-C4-SO2R10, -alquil C0-C4-SOR13, -alquil C0-C4-OCOR13, -alquil C0-C4-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C4-OC(O)OR13, -alquil C0-C4-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C4-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C4-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W3 se selecciona del grupo formado por: H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C4-NR11R12, -alquil C0-C4-SR10, -alquil C0-C4-OR10, -alquil C0-C4-CO2R10, -alquil C0-C4-C(O)SR10, -alquil C0-C4-CONR11R12, -alquil C0-C4-COR13, -alquil C0-C4-OCOR13, -alquil C0-C4-OCONR11R12, -alquil C0-C4-NR11CONR11R12, -alquil C0-C4-NR11COR13, -alquil C0-C4-Het, -alquil C1-C4-Ar y -alquil C1-C4- cicloalquilo C3-C7, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Q es Ar o Het; donde dichos Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C4-CO2R10, -alquil C0-C4-C(O)SR10, -alquil C0-C4-CONR11R12, -alquil C0-C4-COR13, -alquil C0-C4-NR11R12, -alquil C0-C4-SR10, -alquil C0-C4-OR10, -alquil C0-C4-SO3H, -alquil C0-C4-SO2NR11R12, -alquil C0-C4-SO2R10, -alquil C0-C4-SOR13, -alquil C0-C4-OCOR13, -alquil C0-C4 -OC(O)NR11R12, -alquil C0-C4-OC(O)OR13, -alquil C0-C4-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C4-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C4-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo,

p es 0-4;

n es 3;

m es 0 o 1;

q es 0 o 1;

t es 0;

cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, flúor, alquilo C1-C6, -alquil C0-C4-OR10, -alquil C0-C4-SR10, -alquil C1-C4-Het, -alquil C1-C4-Ar y -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C7, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R3 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-C6, -alquil C0-C4-NR11R12, -alquil C0-C4-OR10, -alquil C0-C4-SO2NR11R12, y -alquil C0-C4-CO2H, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, flúor y alquilo C1-C6;

R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H, flúor y alquilo C1-C6;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, flúor y alquilo C1-C6;

R10 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -alquil C0-C4-Ar, -alquil C0-C4-Het y -alquil C0-C4-cicloalquilo C3-C7;

cada uno de R11 y cada uno de R12 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, -alquil C0-C4-Ar, -alquil C0-C4-Het y -alquil C0-C4-cicloalquilo C3-C7, o R11 y R2 junto con el nitrógeno al que están anclados forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S;

R13 se selecciona entre alquilo C1-C6, -alquil C0-C4 -Ar, -alquil C0-C4-Het y -alquil C0-C4-cicloalquilo C3-C7;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C4-Ar, -alquil C0-C4-Het, -alquil C0-C4-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C4-O-Ar, -alquil C0-C4-O-Het, -alquil C0-C4-O-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C4-S(O)x-alquilo C1-C6, -alquil C0-C4-S(O)x-Ar, -alquil C0-C4-S(O)x-Het, -alquil C0-C4-S(O)x-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C4-NH-Ar, -alquil C0-C4-NH-Het, -alquil C0-C4-NH-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C4-N(alquil C1-C4)-Ar, -alquil C0-C4-N(alquil C1-C4)-Het, -alquil C0-C4-N(alquil C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C4-Ar, -alquil C0-C4-Het y -alquil C0-C4-cicloalquilo C3-C7, donde x es 0, 1 o 2, o R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S, donde dichos alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4 insustituido), -N(alquil C1-C4 insustituido)(alquilo C1-C4 insustituido), -Oalquilo C1-C4 insustituido, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4 insustituido), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4 insustituido), -CON(alquil C1-C4 insustituido)(alquilo C1-C4 insustituido), -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4 insustituido) y -SO2N(alquil C1-C4 insustituido)(alquilo C1-C4 insustituido);

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que el compuesto de Fórmula (I) no sea N,N-dibencil-3-(5-metoxi-1H-indol-2-il)propanamina ni N,N-dibencil-4-(5-metoxi-1H-indol-2-il)butanamina.

19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno H; U es -OR10, -COOR10, -CONR11R12 o -NR11R12; A es un anillo fusionado con fenilo; Q es un grupo fenilo sustituido que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4 o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo; p es 1 o 2; n es 2; m es 1; q es 1; k es 0; t es 0; W1 es arilo; W2 es arilo o alquilo C1-C4; y W3 es H; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y W3 son cada uno H; U es -OH, -COOH, -CONH2, -CON(H)CH2-furan-2-ilo, o -N(H)CH2-furan-2-ilo; A es un anillo fusionado con fenilo; Q es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cloro, trifluorometilo y metoxi o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo; p es 1 o 2; n es 3; m es 1; q es 1; k es 0; t es 0; W1 es fenilo insustituido; y W2 es metilo o fenilo insustituido; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

21. Un compuesto seleccionado entre:

ácido 2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[2,4-dimetoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[4-metoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (S)-2-[2-[{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-benzofuranoacético,

ácido (S)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino)etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil}amino}etil]-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofuranoacético,

ácido 2-{2-[(4-metoxi-bencil)(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

2-{2-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2,2-difeniletil-amino]etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-il metil-acetamida,

2-{2-[(2,4-dimetoxi-bencil)(2,2-difeniletil)-amino]etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-il-metil-acetamida,

2-(2-[(2(cloro-3-(trifluorometil)-bencil)(2,2-difeniletil-amino]etil}-benzofuran-6-il)-acetamida,

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético (racémi-co),

2-(2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil-(2,2-difeniletil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-etanol,

2-(2-{3-[(2,4-dimetoxi)-bencil-(2,2-difeniletil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-etanol,

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-((R)-2-fenil-propil)-amino]propil}-benzofuran-6-il)-acético,

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-((S)-2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético,

(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-(2,2-difenil-etil)-[3-(6-{2-[(furan-2-ilmetil}-amino]-etil-benzofuran-2-il)-propil]-amina,

y uno de sus estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas o racematos y una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, seleccionado entre:

ácido 2-[2-{[2,4-dimetoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino]etil]-6-benzofuranoacético,

y uno de sus estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas o racematos y una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

23. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por LXR.

25. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.

26. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la aterosclerosis.

27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la inflamación.

28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para aumentar el transporte inverso del colesterol.

29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para inhibir la absorción de colesterol.

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, para su uso como medicamento.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, donde el medicamento es para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección definida en una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29.


 

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