ESPIROBENZOAZEPINAS SUSTITUIDAS.
Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: uno entre R1 y R2 es H y el otro es H,
NR5R6, alcoxi de C1-C6, hidroxi o halo; siendo cada R5 y R6 independientemente H o alquilo de C1-C3; R3 es cloro; R4 es cloro, flúor, metoxi o metilo; o un éster de C1-C6, amida de C1- C6 o di(alquil(C1- C6))amida o sal del mismo farmacéuticamente aceptable
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04019460US.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.
Inventor/es: PATEL, MONA, RYBCZYNSKI,PHILIP,J, XIANG,MIN,AMY.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C205/57 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 205/00 Compuestos que contienen grupos nitro unidos a una estructura carbonada. › con grupos nitro y grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
- C07D223/32 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen ciclos carbocíclicos distintos de los de seis miembros.
Clasificación PCT:
- C07D223/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo.
Clasificación antigua:
- C07D223/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Espirobenzoazepinas sustituidas.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevas espirobenzoazepinas sustituidas no peptídicas útiles, por ejemplo, como antagonistas de receptor de vasopresina.
Antecedentes de la invención
La vasopresina es una hormona nonapeptídica secretada principalmente desde la glándula pituitaria posterior. La hormona lleva a efecto sus acciones a través de los subtipos de receptor V-1 vascular y V-2 renal. Las funciones de la vasopresina incluyen la contracción del músculo liso, de la vejiga y uterino; la estimulación de la descomposición de glucógeno en el hígado; la inducción de la agregación de plaquetas; la liberación de corticotropina desde la pituitaria anterior y la estimulación de la reabsorción de agua renal. Como neuro-transmisor dentro del sistema nervioso central (SNC), la vasopresina puede afectar en una conducta agresiva, la conducta sexual, la respuesta al estrés, la conducta social y la memoria. El receptor V-1a media en efectos del sistema nervioso central, la contracción del músculo liso y los efectos glucogenolíticos hepáticos de vasopresina, al mismo tiempo que el receptor V-1b media en los efectos de la pituitaria anterior de vasopresina. El receptor V-2, que se encuentra presumiblemente sólo en el riñón, lleva a efecto las acciones antidiuréticas de vasopresina a través de la estimulación de adenilato ciclasa (Liebsch, G. y cols. Neurosci. 1996, 217, 101).
Parece ser que los elevados niveles en plasma de vasopresina desempeñan un papel en la patogénesis de insuficiencia cardiaca congestiva (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Como progreso hacia el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, los antagonistas de receptor V-2 de vasopresina no peptídicos han inducido acuaresis de baja osmolalidad y una menor resistencia periférica en perros conscientes con insuficiencia cardiaca congestiva. (H Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En determinados estados patológicos, los niveles de vasopresina en plasma pueden ser inapropiadamente elevados para una osmolalidad determinada, con el consiguiente resultado de retención de líquidos renal e hiponatremia. La hiponatremia asociada con estados edematosos (cirrosis, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal) pueden ir acompañados del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). El tratamiento de ratas comprometidas con SIADH con antagonista V-2 de vasopresina ha corregido su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido en parte a las acciones contráctiles de la vasopresina en su receptor V-1 en la vasculatura, los antagonistas V-1 de vasopresina han reducido la presión arterial como potencial tratamiento para hipertensión también. Los antagonistas de receptor de vasopresina conocidos han incluido YM-087 (Yamanouchi); VPA-985; WAY-140288 y CL-385004 (American Home Products); SR-121463 (Sanofi-Synthelabo); y OPC 31160, OPC 41061, y OPC 21268 (Otsuka).
Por lo tanto, los antagonistas de receptor de vasopresina son útiles como sustancias terapéuticas en estados de hipertensión, hiponatremia, insuficiencia cardiaca congestiva/fallo cardíaco, vasospasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasospamo renal, insuficiencia renal, nefropatía diabética, edema cerebral e isquemia, accidente cerebro-vascular, trombosis y retención de líquidos. Otros estados patológicos incluyen síndrome nefrótico, lesiones en el sistema nervioso central, dismenorrea, agresión, ansiedad y trastornos obsesivo-compulsivo.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula I:
en la que:
uno entre R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de C1-C6, hidroxi o halo; siendo cada R5 y R6 independientemente H o alquilo de C1-C3;
R3 es cloro;
R4 es cloro, flúor, metoxi o metilo;
o un éster de C1-C6, amida de C1- C6 o di(alquil(C1- C6))amida o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptor de vasopresina que son útiles en general en estados patológicos de trastornos del oído interno, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo cardiaco, hiponatremia, vasospasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasospasmo renal, insuficiencia renal, nefropatía diabética, edema cerebral e isquemia, accidente cerebro-vascular, trombosis, retención de líquidos, agresión, trastornos obsesivo compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico y lesiones del sistema nervioso central.
Preferiblemente, el estado patológico se selecciona entre hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo cardiaco e hiponatremia.
La invención se caracteriza también por una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos de fórmula I que se han descrito, así como una composición farmacéutica obtenida al mezclar uno o más de los compuestos de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se caracteriza también por un proceso para la obtención de una composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos que se han descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La descripción proporciona además métodos para el uso de un compuesto o una composición según la invención. Por ejemplo, uno de los casos de la descripción consiste en un método para el tratamiento de un estado patológico asociado con actividad de receptor de vasopresina, como por ejemplo un estado patológico mediado por antagonismo de vasopresina, en un sujeto que lo necesita que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos que se han descrito o las composiciones farmacéuticas descritas.
Otro caso de la descripción consiste en un método de inhibición del inicio o el avance de un estado patológico asociado con la actividad de receptor de vasopresina en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de una dosis profilácticamente efectiva de una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula I.
Una ilustración más de la descripción consiste en un método de tratamiento de un estado patológico seleccionado entre hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo cardiaco, hiponatremia, vasospasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasospasmo renal, insuficiencia renal, nefropatía diabética, edema cerebral, isquemia cerebral, accidente cerebro-vascular, trombosis, retención de líquidos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo dicho método la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto administrado para el tratamiento de estos estados patológicos es la comprendida entre 0,05 y 1 g al día.
Otros modos de realización y características de la invención se exponen en la siguiente descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de espirobenzoazepina sustituidos no peptídicos que son útiles como antagonistas de receptores de vasopresina. En particular, estos compuestos de espirobenzoazepina sustituidos inhiben la unión de vasopresina a receptores V-1a, V1-b y/o V-2, preferiblemente V-1a, y receptores V-2. Los compuestos de la presente invención también presentan actividad funcional por su capacidad para inhibir la movilización de calcio intracelular y la acumulación de cAMP inducida por arginina vasopresina (AVP) en células HEK-293 transfectadas que expresan receptores V-1a y V-2 humanos respectivamente.
Los compuestos de espirobenzoazepina sustituidos no peptídicos de la presente invención son antagonistas de receptor de vasopresina. En un modo de realización preferible, los compuestos son oralmente activos. En otro modo de realización preferible, los compuestos tienen la capacidad de bloquear la unión de vasopresina a V-1a y V-2 en un mayor grado que a V-1b. Tal como lo demuestran los resultados de...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
uno entre R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de C1-C6, hidroxi o halo; siendo cada R5 y R6 independientemente H o alquilo de C1-C3;
R3 es cloro;
R4 es cloro, flúor, metoxi o metilo;
o un éster de C1-C6, amida de C1- C6 o di(alquil(C1- C6))amida o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es amino.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es alcoxi de C1-C4.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, o t-butoxi.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es metoxi o etoxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es flúor, cloro o metilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R4 es flúor o cloro.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es flúor.
9. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que R2 es metoxi, etoxi o isopropoxi.
10. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que R1 es metoxi o etoxi.
11. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que R2 es metoxi o etoxi.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-etoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-isopropoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec- 2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-fluorobenzoíl-2-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metilbenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'- eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'- eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2-cloro-5-metoxibenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'- eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-metoxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'- eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-hidroxi-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-amino-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno
(R)-4-(2,5-diclorobenzoíl-3-cloro-4-aminobenzoíl)-4-aza-3'(carboxi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-eno.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
y
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
15. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 en la que dicho compuesto es un compuesto según la reivindicación 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15.
18. Un compuesto de fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece un estado patológico asociado con actividad de receptor de vasopresiona, seleccionándose dicho estado patológico entre trastornos del oído interno, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo cardiaco, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, nefropatía diabética, hiponatremia, edema cerebral, isquemia cerebral, accidente cerebro-vascular, trombosis, retención de líquidos, conducta agresiva, trastornos obsesivo compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico, ansiedad y lesiones del sistema nervioso central.
19. Un compuesto de fórmula I, tal como se ha definido en la reivindicación 1, para su uso en la inhibición en un sujeto del inicio o avance de un estado patológico asociado con actividad de receptor de vasopresina, seleccionándose dicho estado patológico entre trastornos del oído interno, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo cardiaco, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, nefropatía diabética, hiponatremia, edema cerebral, isquemia cerebral, accidente cerebro-vascular, trombosis, retención de líquidos, conducta agresiva, trastornos obsesivo compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico, ansiedad y lesiones del sistema nervioso central.
20. El compuesto de la reivindicación 18 o 19, siendo dicho estado patológico insuficiencia cardiaca congestiva o fallo cardiaco.
21. El compuesto de la reivindicación 18 ó 19, siendo dicho estado patológico hiponatremia.
22. El compuesto de la reivindicación 18 o 19, siendo dicho estado patológico hipertensión.
23. El compuesto de la reivindicación 18 ó 19, siendo dicho compuesto un compuesto de la reivindicación 5, 8, 9, 10, 13, 14 o 15.
24. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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